“病从口入”这句话，足有一千多年的历史了。在传统观念里，对这四个字的理解更多是与进食食物不洁导致的疾病。但是本文主要从口腔的常住居民——口腔微生物的角度来阐述口腔微生物组及其生态失调—菌群及其大代谢紊乱对宿主健康产生的不良影响。 作为“病从口入”的幕后黑手，口腔微生物发挥着极其重要 的作用。已有许多研究证据显示，艾滋病、肝硬化、炎症性肠病（IBD）等许多疾病当中，患者肠道微生物发生的改变都能追溯到口腔来源的微生物[1]，

口腔微生物群的失调与心血管疾病、神经退行性疾病和其他主要人类疾病的发生和发展有关[2]。目前研究认为口腔微生态失衡与心理健康，如压力，焦虑，抑郁等情绪行为具有相关性[3-4]，但是对于口腔微生态失衡影响抑郁发生发展的唾液行为学、生物学、免疫学、神经内分泌学机制仍然在不断探索中，本文也对微生物口-脑轴的假说进行阐述。

本文通过MEDLINE（PubMed）数据库进行电子搜索，以确定符合纳入标准的出版物。2000年代开 发的遗传物质高通量测序技术使人们更好地了解了宿主-微生物群相互作用的性质、微生物之间的相互 作用以及它们对健康的影响。这就是为什么从2000年到2023年1月进行搜索，以确定探索口腔微生物组在精神健康疾病病理生理学中的作用的研究，使用以下搜索词和关键词单独或与布尔运算符 "AND"/"OR "组合，根据以下公式

keywords:“oral microbial homeostasis”， “oral eubiosis”， “diet”, “oral microbiome”,“Oral Microbes”, “oral health”, “oral disease”, “nutrition”, “oral dysbiosis”, “Saliva”, “Depression”, “Bipolar Disorder”, “Mental Disorders”, “Mental Health”，“Oral-Gut-Brain”

经过仔细筛选，最终纳入了 74 项研究。经审查的科学文献提供了口腔微生物群在系统性人类心理健康疾病中的意义及影响/诱发疾病途径及机制，以及针对通过调节口腔微生态等干预措施来治疗抑郁的方法。该系统评价遵循相关的 PRISMA 指南，鼓励进一步研究以继续阐明这种生态位微生物群在抑郁状态，如亚健康状态时期的抑郁情绪、行为状态中的高度相关性及影响途径[4]。因此，本系统评价的目的是通过文献综述阐明口腔微生物群在抑郁症中的作用机制、影响途径及干预措施，以提供综合和最新的解释。

口腔微生态

微生物群是一个复杂的微生物生态系统，包含病毒、真菌、细菌和原生动物，它们生活在人体的不同部位，例如口腔、胃肠管、阴道、呼吸系统和皮肤[3]. 微生物群在宿主免疫系统的诱导、培养和功能中起着至关重要的作用。因此，宿主免疫系统已经开发出多种方式来维持其与微生物群的共生关系 [4]。

口腔微生态系统是一个非常复杂的生态系统，位于口腔中，包括口腔微生物组、口腔的不同解剖结构、唾液以及口腔微生物群之间以及口腔微生物群与宿主之间的相互作用[3-4]。越来越多来自流行病学、微生物学和分子生物学研究的证据表明，口腔微生态系统与精神障碍类疾病，如抑郁、焦虑、双向情感障碍之间存在重要联系[5]。此外，口腔微生态失调（尤其是牙周病）导致的口腔健康状况不佳和口腔疾病与多种精神障碍类疾病风险相关。

本文中总结和分析了诱发抑郁症的病原体如何定殖口腔微生态系统的潜在机制以及口腔常驻微生物在抑郁症发病机制中的作用及假说。鉴于口腔菌斑控制和口腔健康干预对控制或预防抑郁症疾病的重要性，口腔健康管理措施和注意事项也是重中之重，不仅针对抑郁症高发人群，也针对牙医或进行口腔保健的口腔保健员。总之，抑郁症与口腔微生态系统之间的关系已得到越来越多文献的证实和支持。然而，关于口腔微生态系统在抑郁症发展中的作用的病原学证据仍然不足。

1.1口腔微生物组

口腔微生物组被定义为存在于口腔中的微生物的集体基因组[4]。口腔微生物组由出现在我们口腔不同栖息地的微生物群组成，例如牙齿、舌头、脸颊、牙龈、上颚和扁桃体[5]。口腔微生物组形成一个生态系统，负责维持口腔稳态、保护口腔健康和预防疾病发展[4]；

人类微生物组由核心微生物组和可变微生物组组成。核心微生物组是所有个体共有的，而可变微生物组是个体所独有的，这取决于生活方式和生理差异。口腔有两种细菌可以在其上定殖的表面：分别是牙齿的硬组织和软组织以及口腔粘膜。牙齿、舌头、脸颊、牙龈沟、扁桃体、硬腭和软腭提供微生物可以繁衍的丰富环境[5]。下一代测序和生物信息学在内的新基因组技术的出现揭示了口腔微生物组的复杂性,但是这也为研究口腔微生物组提供了一种强有力的手段，比方说通过了解健康和疾病中的口腔微生物组可以为探索与疾病状态相关的功能和代谢改变提供进一步的研究方向，并为将来确定药物开发和靶向治疗的分子特征提供可能性，最终有助于提供个性化和精准医疗[6-7]。

1.2口腔微生物

口腔细菌群落中的种间交流也是口腔细菌是否会引发疾病的决定性因素。口腔微生物组、口腔微生物群或口腔微生物菌群是指在人类口腔中发现的微生物[8]。

口腔微生物群经受住了来自食物摄入和个人卫生措施的日常物理和化学扰动，形成了长期稳定的微生物群。赋予微生物组稳定性的生物特性对于预防菌群失调非常重要--微生物向疾病的转变，如牙周炎或龋齿[6-7]。一些微生物群体，如唾液链球菌，具有抑制炎症的能力[8]。

医学、牙科和牙周病研究领域公认口腔微生物组在全身健康中起着重要作用 [8]。例如，口腔微生物群的破坏是导致全身多种慢性疾病的一个因素，口腔微生物对健康的重要性超出了细菌发病机制感染的可能性。已发现口腔健康、牙龈疾病和牙周炎在非传染性疾病 (NCD) 的发展和进展中发挥直接作用[9-10]。

2.抑郁症发病机制

抑郁症是最常见的精神障碍，以心境低落或兴趣、愉快感缺 乏为主要表现，可伴有不同程度的认知和行为改变。目前主要有遗传学机制，免疫学机制（炎症假说的理论基础），神经生化学机制，影像学机制等[11]。研究表明多种因素参与了抑郁症的发病机制，单胺假说认为抑郁症源于单胺缺乏，另外与应激反应有关的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴紊乱和与脑源性神经营养因子(BDNF)有关的神经发生/神经可塑性功能障碍都被提出作为抑郁症病因的新假说[10-12]。目前研究认为炎症反应、单胺类神经递质及其受体、内分泌轴（HPA）功能失调和 神经营养因子（NTF）等构成的强大的生物信息网络的交互作用将是解释抑郁症发生发展及抗抑 郁新药研发的新趋势。越来越多的研究证明，外周组织的感染和持续的低度炎症是重度抑郁症的重要致病因素，由外周给药脂多糖引起的全⾝性炎症会增加外周和⼤脑中促炎细胞因⼦的表达，并导致类似于重度抑郁症的异常行为[10，12].

3.口腔微生态与抑郁

抑郁障碍以显著且持久的心境低落为主要临床 特征，是心境障碍的主要类型，其神经生物化学机制 主要涉及５-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺系统的 功能降低，也包括 ＨＰＡ 轴功能障碍。目前有见多文献支持肠道微生态与抑郁的发生发展有关[13]，并通过肠-脑轴途径影响抑郁情绪、行为的改变[14]。而对于口腔微生态失衡与抑郁的关系的研究文献还较少。

3.1与抑郁相关的口腔微生物菌群组成—-特定菌群

Carra A.Simpson[15]研究团队发现口腔细菌特定菌群的丰度差异与青少年的抑郁和焦虑症状有关。该团队研究结果显示：这些菌群包括螺旋体科、放线菌属、密螺旋体、梭杆菌属和纤毛虫属。口腔微生物组的总体多样性在焦虑或抑郁分组（低症状与高症状）的青少年之间没有差异，但未做抑郁症状（是/否）与菌群多样性的相关性研究。此外，Wingfield 等人研究了患有抑郁症的年轻人和对照组唾液微生物组的结构和组成。他们发现抑郁人群中有 21 个细菌类群在丰度上存在差异，包括应用症组口腔内菌群丰度增加的奈瑟菌属和黑普氏菌, 而 19 类菌群群的丰度下降[16]。具体研究结果见表1。

对肥胖症的动物研究表明，双歧杆菌、乳酸杆菌和阿克曼氏菌的消耗与炎症的增加、抑郁行为的增加和神经回路的变化有关[17-18]。

表1

3.2口腔微生物与炎症

口腔生态失调与全身炎症有关。口腔微生物组的变化可能促进全身性炎症的发展，但也可能因全身性炎症而加剧，可能导致恶性循环。口腔免疫学认为，口腔微生物组的变化会损害微生物的附着力，并与炎症性口腔疾病有关。持续的免疫系统的激活可能会诱发促炎症分子的合成升高，使HPA轴失调。卡拉·辛普森团队研究结果显示口腔微生物调节抑郁的机制可能与皮 质 醇 介导的炎 症 有关[15]。口腔微生物特定菌种介导慢性炎症，引起全身性的炎症反应，损害下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的下调，通过唾液中升高的的皮质醇和急性期标志物c-反应蛋白（CRP）来调节这种关系，导致焦虑和抑郁症状的增加，并且抑郁症状与CRP有关，炎症可以介导的成人抑郁症发病。Benjamin Wingfield团队研究认为皮质醇高水平变化调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度激活导致放线菌丰度降低，进而诱导抑郁的发生发展[16]。其他正常微生物群呈现较低丰度的情况下可导致患者口腔部位的致病性或者炎症性微生物成分增多，口腔内的微生物及其代谢物也很有可能通过受损的血脑屏障转移或泄漏，导致神经炎症，通过炎症假说，诱导抑郁的发生发展。而全身炎症反应通过三条途径影响抑郁情绪和行为，第⼀条途径是全⾝细胞因⼦直接激活初级传⼊神经（如迷⾛神经）的神经通路；第⼆条途径是涉及脉络丛和⼼室周围器官的体液途径；第三条途径是细胞途径，最终都可能导致⼤脑中促炎细胞因⼦的增加和⼩胶质细胞的激活[17-18]。

炎症会导致促炎细胞因⼦的合成，这些细胞因⼦与⼤脑进行交流以诱发一系列行为变化，即病态行为/疾病行为，例如⾷欲不振、睡眠障碍、活动减少和社交兴趣降低[15-16]，然⽽，⼀些神经科学家认为，疾病行为是对病原体感染的适应性反应， ⼀旦病原体被清除就完全可逆[17-18]

3.3口-脑-轴

肠道微生物群可以通过肠脑轴 (GBA) 与大脑交流并影响大脑进而影响神经精神疾病 (NPD)[19], 比如说抑郁症的发生。口腔微生物群及其与大脑联系的研究也表明，口腔中的微生物同样会影响抑郁症的进展。然而，阐明口腔微生物群和大脑在 NPD 中如何交流的机制和途径仍然未知。

口腔微生物群落可能与肠道微生物组一样参与大脑和中枢神经系统之间复杂的双向串扰[18]。尽管与肠道相比，口腔微生物组的研究相对较少，但研究表明宿主-口腔微生物相互作用中存在类似的神经免疫化学过程[18]。

口腔是微生物（主要是细菌）的主要进入途径之一，虽然口腔微生物群与大脑的联系机制（即 "口腔-大脑轴"）在很大程度上仍是未知的，但最近的研究推测了口腔细菌如何到达大脑并影响神经-免疫活动和炎症的几种传播途径[20]。例如，常规的牙科程序，如折腾、刷牙和清洁，可能导致口腔细菌进入血液循环，引起菌血症[18,20]，其中一些微生物可能穿越血脑屏障（BBB）。BBB通透性的改变也可能使大脑暴露于细菌的代谢产物，引发炎症反应，进而改变中枢神经系统的功能。例如，在阿尔茨海默病 (AD)患者的大脑中发现了牙龈卟啉菌，这是一种常驻的口腔细菌和牙周炎的主要病原体，以及由牙龈卟啉菌产生的神经毒性蛋白酶[20]。

口腔微生物群用来影响大脑的机制和途径，这也为口腔微生物群脑轴 (OMBA) 奠定了理论基础。具体而言，口腔微生物群影响大脑的中枢神经系统 (CNS)主要机制是神经炎症和免疫系统激活反应，详细介绍了四种具体机制：(1) 微生物和代谢物逃逸，(2) 神经炎症，(3) CNS 信号和 (4) 对神经激素的反应。然后，我们仔细研究为什么除了 GBA 之外还需要包括 OMBA 来阐明微生物失调与观察到的 NPD 发展和进展之间的特定因果关系。

将口腔微生物群与炎症过程（MDD 的标志）相关联的机制是什么？口腔和肠道微生物群的局部生态失调不仅会影响局部组织，还会影响远处器官，从而有助于证明微生物元素可能与大脑内神经炎症的发展有关，而神经炎症反过来又可以反映 MDD发病。

螺旋体，螺旋形活动细菌，显示出非凡的穿透组织和传播感染的能力 [20]。密螺旋体是一种重要的螺旋体病原体，因为它可以引起牙周病等疾病，并与组织破坏有关。螺旋体被认为通过CD14 激活神经胶质细胞上的 Toll 样受体 (TLR)并刺激促炎细胞因子的产生，这表明它可能参与神经炎症 [21]。

牙龈卟啉单胞菌是一种革兰氏阴性厌氧菌，是常驻口腔微生物组的一部分， 与其他本地微生物相比，其比例的上升与特定疾病有关，例如牙周病和组织破坏 [20]。事实上，生物膜中其丰度的微小变化会导致当地生态系统发生重大变化 [15]。牙龈球菌可以通过两个系统调节宿主免疫反应：最初它可以促进炎症以增加营养可用性和生物膜生长，随后它可以通过破坏补体因子来促进细菌耐药性 [20]。此外，真菌是口腔微生物组的另一个重要组成部分。白色念珠菌是口腔表面普遍存在的物种，是共生生物膜的组成部分。由于抗生素使用或免疫抑制条件引起的失衡，它们可能过度增殖并引起局部疾病 [19]。有趣的是，一些研究表明，真菌感染也可以进入血液并扩散到远处的组织和器官。Wu 等人最近的一项工作，使用小鼠模型产生白色念珠菌静脉内感染，并注意到酵母细胞周围神经炎症的发展。在大脑中，白色念珠菌入侵还引起转录因子 NF-κB 的激活并增加 IL-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子 (TNF-α) 水平，表明它可能负责激活局部先天免疫反应。由于这种神经炎症，受感染的小鼠表现出轻微的记忆障碍，在抗真菌治疗后消失 [22]

因此，口腔细菌种类及其产物影响大脑的机制可以是直接的，例如通过三叉神经/嗅觉/面部神经系统和血液，也可以是间接的，通过 GM 菌群失调和全身炎症的参与。很可能，GM 及其产品影响大脑的机制可以是直接的，即通过 ENS 和血液，也可以是间接的，即通过调节全身炎症 [18,19,21]。直接和间接影响最终都会导致小胶质细胞介导的神经炎症，从而导致相关病症，例如 MDD。神经炎症是神经细胞坏死的主要原因，也是 MDD 的触发机制 [22]. 神经炎症主要由小胶质细胞介导，而血管周围髓样细胞和星形胶质细胞起辅助作用。小胶质细胞的激活促进了几种促炎细胞因子的释放，包括 IL-1β、IL-6、TNF-α、趋化因子、炎性体 NLRP3 和 ROS。持续和进行性炎症可导致炎症部位大量小胶质细胞和星形胶质细胞聚集，促炎细胞因子的过度释放会进一步加剧神经炎症，引发突触毒性和神经元死亡[21-22]。对于口-脑轴的具体机制还需要后续的继续研究及验证。本文就目前的研究结果进行假设性综述性推论。

3.4口-肠-脑轴

多项研究支持口腔-肠道微生物组轴的重要性。尽管口腔和肠道是通过胃肠道相连的连续部分，但由于口腔-肠道屏障、物理距离和化学障碍（如胃酸和胆汁）的存在，口腔和肠道微生物组分布良好分离. 然而，口腔-肠道屏障的损伤可以允许器官间的易位和交流：口腔微生物群可以易位到肠道，肠道微生物可以人际和内部方式传播到口腔，这取决于不良的卫生条件。这种双向相互作用可以通过竞争或合作塑造和/或重塑两个栖息地的微生物生态系统，这可以影响胃肠道的病理生理过程[28]。该轴的作用机制及传导通路需要后续的研究结果进一步论证。

3.5口脑轴关键传导途径与神经⽣物学机制

口腔微生物调节抑郁的机制可能与皮 质 醇 介导的炎 症 有关[20], 口腔和大脑之间的第一个潜在联系可能有以下三种途径：一是由于血液中的低系统炎症介质引起的血脑屏障（BBB）破裂，二是通过三叉神经节，三十通过淋巴管连接。

口腔和大脑的潜在联系机制有：第一种是致病性口腔微生物通过不同途径进入脑组 织，突破血脑屏障，直 接 损 害 中 枢 神 经 系 统，比方说牙周炎期间，产生促炎介质，促进神经血管单元的星形胶质细胞和小胶质细胞生炎症加重反应和神经血管单元蛋白质降解，破坏血脑屏障，然后，由小胶质细胞和反应性星形胶质细胞引起的炎症会影响神经元功能[18-21]。

在三叉神经节中，有神经胶质细胞能够识别细菌，吞噬、加工并将它们呈递给 CD4 +三叉神经节中的 T 淋巴细胞。具有抑制噬菌体-溶酶体形成能力的致病菌可以在吞噬体内存活，并且通过囊泡运输，可以沿着神经元的轴突或树突移动。因此，这可能是一种可能的细菌迁移途径[23]。

识别致病菌的神经元可以在三叉神经桥脑核或大脑的其他区域分泌促炎细胞因子，并在小胶质细胞和星形胶质细胞中产生激活作用。

口腔微生物和大脑可以还可以通过淋巴管相连，淋巴通路由识别、整合和处理致病菌的抗原呈递细胞组成，并迁移到区域淋巴结以呈递抗原。在区域淋巴结中，它们可以呈现 CD4 +T 淋巴细胞，这取决于上下通路，将分化为不同的效应器表型。某些致病菌具有抑制噬菌体溶酶体形成的能力，因此能够利用宿主细胞迁移机制存活和迁移。这样，一旦进入淋巴结，吞噬细胞就可以迁移到另一个淋巴结，或者细菌可以通过淋巴管迁移到另一个淋巴结。特别是，III 和 IV 脑室与下颌下淋巴结或腮腺淋巴结一样，引流至颈椎中段深部[24-25]。

同时抑郁症的神经营养素缺乏假说受到广泛关注. 该假设表明，减少神经营养因子会使大脑无法适应环境刺激，从而导致抑郁症的发作 。脑源性神经营养因子 (BDNF) 是神经营养因子家族的重要成员，在神经元网络的形成和可塑性中起着关键作用 [24]。根据研究，将 BDNF 注入中脑或海马齿状回 (DG) 会增加小鼠的抗抑郁样行为 [25-27]。牙龈卟啉单胞菌（Pg）是牙周炎的主要病原体。一项研究表明使用 Pg 每隔一天处理 4 周的雌性小鼠，发现 Pg 小鼠表现出明显的抑郁样行为，海马中活化的星形胶质细胞数量增加，成熟脑源性神经营养因子 (BDNF) 和星形胶质细胞 p75NTR 水平降低. BDNF 的海马注射和星形胶质细胞中 p75NTR 的过度表达均减轻了 Pg 诱导的小鼠抑郁样行为[27-28]。此外，Pg-脂多糖 (LPS) 产生了相似的表型，可被 TLR-4 抑制剂 TAK242 逆转。结果表明 Pg-LPS 降低了星形胶质细胞 p75NTR 的水平，然后下调 BDNF 成熟，导致小鼠出现抑郁样行为。可能的机制是通过 Pg-LPS/TLR4 信号通路增加海马星形胶质细胞的活化，导致星形胶质细胞 p75NTR 下调，抑制 BDNF 成熟[28]，最终导致抑郁。这也证明 Pg 是抑郁症的一个可改变的危险因素，并揭示了治疗抑郁症的新治疗靶点。此外，另一项研究 [26]还表明，Pg-LPS通过激活 C57BL/6 小鼠中的 TLR4 信号通路，诱导由神经元炎症介导的认知功能障碍。

4.未来的方向

4.1口腔菌群治疗

目前的研究结果显示，可以通过改变潜在的口腔微生物群组、菌群种类及丰度变化来改善抑郁状态，可通过饮食、益生菌、改变生活方式等方法[28-29]。Ruining Xie教授通过由慢性社交失败压力诱导的抑郁易感小鼠接受 Lactobacillus reuteri 3 (L. reuteri 3)或载体的口服治疗28 天，并评估行为和血清素代谢的改变。采用16S rRNA测序和气相色谱分析肠道微生物群落和短链脂肪酸 (SCFA)。结果显示L. reuteri 3治疗改善了抑郁样行为，抑制了梭菌目和阿德勒克鲁兹氏菌相对丰度的增加，改善了应激诱导的乳杆菌、异杆菌和萨特氏菌丰度下降，并显着增加了双歧杆菌的比例[30-31]。此外，R. officinalis和S. sclarea的甲醇提取物对部分口腔病原体具有最显著的抗菌效果，Cistus属提取物对S. mutans表现出最高的抗生物膜活性。因此，这些植物提取物的组合可以作为抗菌配方的主要抗菌成分，有助于预防与生物膜有关的口腔疾病，如龋齿或牙周炎[32,30]。

4.2口腔微生物诊断

口腔微生物群的检测技术更加便捷，比如说通过唾液分析，舌苔涂片等方法，大大降低由于取样等原因造成的机体损伤，同时人们也更加能够接受这种检测方式，保护病人隐私等。

目前的研究表明从口腔微生物角度“认识”疾病，可以通过口腔微生物学技术，比如唾液分析、口腔影像分析等方法，分析菌落属和种、菌群丰度、多样性的变化以及代谢产物的变化[8,32]。

到目前为止，超过250个口腔细菌种类已经被分离、培养和命名。通过不依赖培养的方法，已经鉴定出超过450个物种。这些细菌可以根据革兰氏染色结果(革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌)、形状(球菌、芽孢杆菌或螺旋体)和对氧的耐受性(需氧、兼性厌氧菌、微需氧或专性厌氧菌)分为不同的类别。并且在唾液分析时，通过特定标志物可以辨认对应疾病，口腔微生物也逐步成为疾病的预警窗口。

5.结论

口腔微生物群是一个庞大而多样的细菌集合，在维持健康方面发挥着重要作用。这种微生物环境的组成是复杂的，由多种内部和外部因素决定。口腔微生物群与炎症性疾病之间的直接联系在很大程度上仍未得到探索，这为未来的研究提供了一个令人兴奋的领域。癌症恶病质是肿瘤发生引起的全身性炎症的破坏性后果。虽然目前不存在治疗这种多因素综合症的治疗药物，但针对肠道微生物组的干预措施的探索已显示出希望。益生元和益生菌剂都属于目前正在研究的治疗方式。他们报告的通过改变肠道微生物群来减轻癌症恶病质的能力表明，不仅肠道菌群而且口腔菌群都可以作为未来治疗的目标。然而，口腔微生物组干预和癌症恶病质的影响还有待探索，需要进一步研究来审视这种潜在关系。

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作者简介： 竟征 性别：女 出生年月：1989.09.17 民族：汉 籍贯：河南省商丘市

学历/职位：护理学硕士，郑州西亚斯学院医学院助教

研究方向：心理健康