糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，主要表现为周围神经损伤和自主神经功能障碍。根据神经病变的临床表现和病理特点，通常将其分为周围神经病变、自主神经病变和脊髓神经病变。流行病学调查表明，约50%的糖尿病患者在发病过程中会出现不同程度的神经系统损伤，严重影响生活质量及日常生活^[1]。然而，现有治疗手段仍有诸多局限。现有药物多以缓解症状为主，不能根治病灶，毒副作用大。另外，传统的降糖治疗对神经系统疾病的改善作用有限。因此，寻找新的治疗靶点具有重要意义，以改善糖尿病神经病变患者的预后。

1、GLP-1RA概述

GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）是一类具有类似GLP-1生理功能的新型降糖药。GLP-1是肠道分泌的一种激素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放、延缓胃排空等作用。此外，GLP-1还具有促进饱足感、抑制食欲等作用，因此在控制肥胖及代谢综合征方面具有潜在的应用价值。GLP-1RA的研发背景可追溯至对其生理功能的深入研究，发现糖尿病患者体内浓度显著下降，为相关药物研发提供了理论依据^[2]。前期研究发现，以利拉鲁肽、艾塞那肽为代表的GLP-1RA类药物具有较好的降血糖作用，并能有效控制体重，是2型糖尿病患者首选的降糖药物^[3]。GLP-1RA作为一种具有显著降糖作用的降糖药物，可有效降低HbA1c与心血管事件的发生风险。除降血糖外，GLP-1RA还具有显著的减重作用，很多患者服用该药物后体重明显减轻，代谢功能也得到改善。因此，GLP-1RA不仅具有良好的血糖控制效果，而且为改善全身代谢状态提供了新的思路。

2、GLP-1RA作用机制深入探讨

GLP-1RA的神经保护作用逐渐受到关注，其神经保护作用可以分为直接机制和间接机制两种，并且新兴机制的发现，更是为深入了解其复杂的生物效应提供了新的视角。在直接神经保护机制方面，GLP-1RA通过激活GLP-1受体，从而直接促进神经细胞的存活，在神经保护中发挥重要作用。已有研究显示GLP-1RA可诱导多种神经生长因子（BDNF）表达，对神经细胞存活及神经再生至关重要^[4]。前期研究发现，GLP-1RA激动剂能增强神经细胞抗损伤能力，减少细胞凋亡，缓解神经退行性疾病。间接神经保护机制则是通过良好的血糖控制来实现的。前期研究发现GLP-1RA可显著改善糖尿病神经功能。另外，低血糖引起的神经细胞损伤也明显减轻。研究发现，GLP-1RA能抑制氧化应激，而氧化应激在神经损伤中起关键作用，通过降低氧化应激水平，保护神经细胞，延缓神经退行性疾病的发生发展^[5]。此外，在新兴机制方面，研究人员还发现GLP-1RA也有调控神经炎症的潜能。GLP-1RA可抑制炎性因子表达，减轻中枢炎症反应，发挥神经保护作用。GLP-1RA在神经血管保护方面的作用也日益受到重视，通过改善血管内皮功能和增强脑血流供应，进一步支持神经系统的健康，具有重要的临床应用价值。

3、GLP-1RA对糖尿病神经病变的潜在治疗作用

糖尿病神经病变作为糖尿病最常见的并发症之一，GLP-1RA是近年来备受关注的一种新型降糖药物，不仅对外周及中枢具有保护作用，还可能在阵痛中发挥重要作用。潜在治疗作用分析如下：

3.1外周神经保护机制

GLP-1RA可促进神经生长因子分泌，对高糖等代谢性疾病造成的神经损伤具有保护作用，这一保护作用可延缓外周神经病变的发展。已有研究显示GLP-1RA可提高神经电生理特性，从而促进神经传导速率。这对糖尿病患者尤其重要，因为提高神经传导速率可减轻神经病变导致的感觉障碍。GLP-1RA可抑制神经细胞凋亡相关通路，提高神经细胞存活，这一机制可能对糖尿病脑损伤有潜在的保护作用，对延缓神经病变的发生和进展具有重要意义^[6]。

3.2中枢神经系统保护机制

GLP-1RA可通过激活抗氧化酶系统，减少自由基产生，减轻氧化应激对神经细胞的损伤。慢性炎症在糖尿病神经病变中起着重要的作用。前期研究发现GLP-1RA可抑制炎症因子释放，减轻中枢炎症反应，为神经细胞提供更好的生存环境^[7]。GLP-1RA可促进神经生长因子（neurogrowth factor）的表达，从而促进神经再生和修复。这一机制是修复受损神经功能的关键。

3.3疼痛缓解机制

糖尿病神经病变常伴神经病理性疼痛，GLP-1RA的镇痛机制与痛觉调控及神经元敏感性下降有关。GLP-1RA可调控神经传导通路，影响痛觉传递与感知，从而减轻疼痛。GLP-1RA可通过抑制特定离子通道及受体活性，减少神经元超敏，缓解疼痛，这对于提高糖尿病患者的生存质量有重要意义^[8]。

4、GLP-1RA治疗糖尿病神经病变的研究进展

GLP-1RA治疗糖尿病性神经病变具有广阔的应用前景。近几年，国内外学者对GLP-1RA的疗效、安全性和耐受性进行了深入的研究。前期研究证实GLP-1RA对糖尿病小鼠的治疗作用。文献报道GLP-1RA能明显改善糖尿病大鼠神经功能，缓解神经病变。其作用机制可能是促进胰岛素分泌，抑制食欲，改善代谢，从而缓解高糖引起的神经损伤。此外，研究还发现GLP-1RA具有促进神经元生长及存活、减轻氧化应激及炎症反应的作用，具有重要的生物学意义^[9]。GLP-1RA治疗糖尿病神经病变的临床研究逐渐增多。已完成的临床研究表明，GLP-1RA不仅可改善糖尿病患者血糖控制，还可改善神经病变相关症状。例如，有研究发现GLP-1RA能显著降低患者的神经痛症状。目前，GLP-1RA类药物的长期疗效及改善患者生存质量的研究也在持续进行中。关于GLP-1RA的安全性和耐受性，研究发现其主要不良反应为轻度至中度恶心、呕吐、腹泻等，副作用随用药时间延长而逐渐消失。特别是对老年人、合并其他疾病的患者，在应用GLP-1RA时需注意，需定期监测肾功能及心血管状况，避免发生风险^[10]。

5、总结与展望

综上所述，糖尿病神经病变是目前急需解决的问题之一，鉴于GLP-1RA具有良好的抗糖作用，及其抗炎、抗氧化和神经保护的效果，有望应用于临床上防治糖尿病神经病变等神经系统疾病。然而，当前的研究仍较为有限，机制尚需深入探讨。未来的临床试验应进一步研究GLP-1RA在神经损伤中的作用，并探讨其与其他药物联合应用的有效性，为糖尿病患者提供更全面的治疗方案。

参考文献：

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