Clinical efficacy and safety analysis of Sindillizumab combined with SOX regimen in first-line treatment of advanced gastric/gastroesophageal conjunctive adenocarcinoma

Pan Yongjun Zhang Yu Zou Tianxu Zou Xiaoyu Zhang Ying

Department of Oncology, Xinghua Hospital of Traditional Chinese Medicine 225700, Taizhou, Jiangsu, China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of sindilizumab combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GJC). Methods 63 patients were selected and randomly grouped. Control group, SOX regimen: oxaliplatin 130mg/m2, intravenous drip, d1. Teggio: Body surface area ≥1.5m2, 120mg/d; Body surface area <1.25m2, 80mg/d; For the rest, 100mg/d; Oral 14d, divided in the morning and evening. Observation group, SOX regimen combined with Sindillizumab: Sindillizumab 200mg, intravenous drip, d1. Each treatment course lasted for 21 days and lasted for 6 cycles. Results The ORR and DCR were 59.38% and 81.25% in the observation group. Control group 41.94% and 64.52%; The differences were statistically significant (p < 0.05). Median PFS and OS: 7.6 months and 15.1 months in the observation group; Control group 5.5 months and 12.1 months; There was no significant difference (p > 0.05). The main adverse reactions in the two groups were digestive tract reaction and myelosuppression. Conclusion In the first-line treatment of advanced GC/GJC with Sindilizumab combined with SOX, the disease control was satisfactory, the quality of life of patients was improved, and the survival trend was prolonged with good safety.

Key words gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma; Programmed death receptor-1 inhibitors; Teggio; Oxaliplatin

癌症是严重危害人类健康的全球性问题，居全球30～69岁居民死因前2位，造成巨大社会和经济负担^[1]。2020年，我国胃癌新发病例47.9万例，死亡37.4万例，居我国癌症发病率和死亡率第3位^[2]，确诊时80%晚期，5年生存率仅28%左右，化疗为既往标准治疗，可延长生存，但中位生存仅10.5～11.6个月^[3-4]。免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变晚期胃癌治疗格局，CheckMate 649研究^[5]为免疫治疗在晚期胃癌中应用奠定了重要地位，RATIONALE 305研究^[6]结果刷新了免疫治疗联合化疗治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌（GC/GJC）生存纪录，ORIENT-16研究^[7]为信迪利单抗联合化疗治疗晚期胃癌提供了理论基础。为探索晚期GC/GJC更加有效治疗方式，本研究应用信迪利单抗联合奥沙利铂和替吉奥（SOX）进行一线治疗，观察临床疗效和安全性，现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取兴化市中医院2020年12月至2023年4月63例初治晚期GC/GJC患者，开展前瞻性研究，通过随机数字表法分为观察组（32例）与对照组（31例）。纳入标准：⑴经病理学确诊GC/GJC，TNM分期（第八版）Ⅳ期；⑵年龄≥18周岁；⑶ECOG评分0或1分；⑷影像学至少有一个可测量病灶；⑸预计生存期≥3个月；⑹患者对临床研究知情并签署同意书。排除标准：⑴合并其他恶性肿瘤；⑵HER-2阳性者；⑶自身免疫性疾病处于活动期。两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表１。

表1  两组晚期GC/GJC患者基线资料比较

1.2治疗方案  对照组，SOX方案：奥沙利铂130mg/m²（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20213312），静滴，d1。替吉奥（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150）（规格20 mg/片，按替加氟计）：体表面积≥1.5m²，120mg/d; 体表面积<1.25m²，80mg/d；其余，100mg/d；口服14d，早晚分服。观察组，SOX方案联合信迪利单抗［信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016］：信迪利单抗200mg，静滴，d1。均21d为1个疗程，共持续6个周期。

1.3疗效评价  参考实体肿瘤疗效评价标准1.1（RECIST1.1）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），ORR（客观缓解率）=CR+PR，DCR（疾病控制率）=CR+PR+SD。无进展生存期（PFS）为从开始接受治疗，到观察到PD或者因任何原因死亡的时间。总生存期（OS）是指从随机化开始至因任何原因死亡的时间。按照不良反应分级标准（CTCAE）评估治疗相关的不良事件。每2个疗程进行疗效评价及安全性评估。

1.4随访  末次随访时间截止2024年04月，采用门诊、住院或电话的方式进行随访。

1.5统计学分析  采用SP21.0版对研究数据进行分析统计。计量资料经方差齐性及正态性检验，确认具备方差齐性且近似服从正态分布行ｔ检验，计数资料比较采用卡方检验。生存分析采用运用Kaplan-Meler法进行log-rank检验。以p＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1近期疗效  63例患者均完成6个周期治疗，均可疗效评价。观察组CR2例、PR17例、SD7例和PD6例，ORR和DCR为59.38%和81.25%。对照组CR0例、PR13例、SD7例和PD11例，ORR和DCR为41.94%和64.52%。两组ORR和DCR比较，差异均有统计学意义（p＜0.05）。

2.2远期疗效  全组随访12～18个月，中位PFS和OS：观察组7.6个月和15.1个月；对照组5.5个月和12.1个月。两组中位PFS和OS比较，差异无统计学意义（p＞0.05）。

见图１和图2

图2

2.3不良反应  两组主要不良反应有恶心呕吐、腹泻、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、甲状腺功能减退、转氨酶升高、皮疹，考虑由化疗药物所致，Ⅲ°以上发生率低，无免疫相关严重不良反应。两组不良反应比较，差异无统计学意义（p＞0.05）。

表2  两组晚期GC/GJC患者不良反应比较

3讨论

晚期GC/GJC预后较差，传统化疗疗效不理想。人体免疫系统具有双重作用，主要抑制肿瘤生长；其次通过癌症免疫编辑的动态过程来重塑免疫原性，促进肿瘤发展。包括三个阶段：消除、平衡和逃避。逃避阶段，肿瘤细胞过表达PD-L1和PD-L2，与T淋巴细胞上PD-1受体结合，引起T淋巴细胞耗竭，导致免疫抑制，恶性肿瘤不可控生长^［8］。GC/GJC异质性强，免疫原性弱，肿瘤微环境成为抗肿瘤免疫细胞敌对环境。免疫逃逸和肿瘤微环境复杂，基于肿瘤逃逸机制研发的肿瘤免疫疗法，“操纵”免疫系统，重新激活抗肿瘤免疫反应，克服免疫逃逸。研究表明，人体T细胞和胃癌组织中存在PD-L1和PD- 1过表达，表达上调为ICIs治疗提供分子基础^［9］。信迪利单抗是重组全人源化IgG4单克隆抗体，通过结合PD- 1，阻断PD- 1与PD- L1和PD- L2结合，解除免疫抑制，激活T细胞功能，增强T细胞杀伤肿瘤细胞能力。化疗药物引起肿瘤细胞免疫性死亡，与PD-1抑制剂联用起协同促进作用。SOX-GC研究推荐非肠型胃癌首选SOX。CheckMate-649、ATTRACTION-4研究，ORR提高，PFS和OS延长，为改写胃癌指南提供了有力证据^[5,10]。ORIENT-16研究^[7]结果，明显改善全人群OS（15.2个月vs12.3个月）、中位PFS（7.1个月vs5.7个月）和ORR（58.2%vs48.4%），信迪利单抗联合XELOX方案成为CSCO胃癌指南2022 版HER-2阴性晚期胃癌一线治疗方案。

本研究显示，SOX联合或不联合信迪利单抗一线治疗晚期GC/GJC，两组ORR：59.38%vs41.94%，DCR：81.25%vs64.52%，差异均有统计学意义，显示观察组疾病控制良好，具有显著的优势，提示更好治疗效果。虽然两组中位PFS：7.6个月vs5.5个月，中位OS：15.1个月vs. 12.1个月，差异无统计学意义，可能与随访时间短及入组样本量偏小有关，但观察组有延长趋势，值得进一步研究。两组治疗安全性良好，不良反应主要有消化道反应和骨髓抑制，均不严重，程度较轻，耐受性良好。

综上所述，信迪利单抗联合SOX一线治疗晚期GC/GJC具有良好的临床疗效和安全性，疾病控制满意，患者生存质量改善，且显示出生存趋势延长，但因本研究样本量偏小，需要今后进行大样本量的临床研究进一步证实。

参考文献

[1]Chen S,Cao Z,Prettner K,et al.Estimates and projections of the global economic cost of 29 cancers in 204countries and territories from 2020 to 2050[J].JAMA Oncol,2023,9(4):465-472.

[2]Cao W,Chen H,Yu Y,et al.Changing profiles of cancer burden worldwide and in China:a secondary analysis of the global cancer statistics 2020[J].Chin Med J,2021,134(7):783-791.

[3][美]Robert CB,Carlo MC,William NH,et al主编.Holland-Frei癌症医学[M].赫捷,王红阳,石远凯主译;北京:人民卫生出版社,2021:995-1005.

[4][美]Samir NK,Olivier R,Roland TS主编.斯基尔癌症治疗手册[M].于世英主译;北京:科学出版社,2020:156-165.

[5]Markus H,Moehler KS, Marcelo G,et al.First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) versus chemo in advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma(GC/GEJC/EAC):Expanded efficacy and safety data from CheckMate 649[J].J Clin Oncol,2021,39(suppl15):abstr 4002.

[6]Moehler MH,Kato K,Arkenau HT,et al.Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy as first-line treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[J].J Clin Oncol,2023,41(suppl 4):abstr 286.

[7]Xu JM,Jiang H,Pan Y,et al.Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ) adenocarcinoma(ORIENT-16):First results of a randomized, double-blind, phase Ⅲ study[J].Annal of Oncol,2021,32(suppl 5):S1283-S1346.

[8][美]Aung N,Joud H主编.免疫治疗[M].苏春霞主译;北京:科学出版社,2019:9-25.

[9]吴小亮,梁文华,张荣欣.肿瘤靶向治疗及免疫治疗进展[M].北京:科学出版社,2020:30-52.

[10]Kang YK,Chen LT,Ryu MH,et al.Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative,untreated,unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ATTRACTION-4):A randomised,multicentre,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2022,23(2):234-247.

作者：潘永军，肿瘤科主任，副主任医师，邮箱：pyj780321@163.com