引言

肿瘤发生不只是细胞基因的突变产物，更是机体免疫系统长期动态失衡状态的呈现，肿瘤微环境包含肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞及细胞外基质，构成一个复杂的生态体系，主导着肿瘤免疫反应的方向及强度，诸多研究表明，于TME环境下，免疫细胞群体呈现出高度可塑性与双向性，它们可凭借细胞毒作用抑制肿瘤生长，也会被肿瘤相关因子重塑进而致使免疫功能丧失，深入研究免疫细胞作用机制这一课题，不但利于揭示肿瘤免疫逃逸的实质，还为肿瘤免疫治疗手段（诸如检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗）提供关键理论依据。

1.肿瘤微环境的构成与免疫调控基础

肿瘤微环境,肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）的复杂生态系统由肿瘤细胞及其周围多种非恶性成分共同组成，其结构呈现出显著的异质性与动态的可塑性，TME由癌细胞、免疫活性细胞、纤维母细胞、血管内皮细胞以及细胞外基质等共同组成，各成分利用细胞因子、趋化因子及代谢产物构建致密的信号网络。癌细胞可分泌诸如TGF-β、VEGF、IL-10等免疫调控分子，诱导免疫细胞群体出现抑制性表型转变，进而降低机体的抗肿瘤能力，处于异常状态的血管生成和基质重构引起组织氧张力与pH值出现改变，导致免疫效应细胞代谢层面处于劣势，难以达成持续的杀伤效能。

免疫细胞群体于TME里的分布情况展现出动态演变的特性，以NK细胞与树突状细胞（DCs）为主要构成要素，具备免疫监测及抗原呈递功能；随着肿瘤的进展，TAMs、MDSCs和Tregs日趋集聚，造就出免疫抑制核心，肿瘤所分泌的CXCL12、CCL2等趋化因子可不断招募单核细胞进入肿瘤微环境并促其极化为M2巨噬细胞，助力血管生成及转移的发生^[1]。

就分子水平而言，免疫调控主要依靠多条信号通路协同发挥作用，诸如此类的免疫检查点轴通过阻断T淋巴细胞活化信号实现免疫逃逸；TGF-β和IL-10信号通路阻碍树突状细胞成熟进而促进调节性T细胞增殖；进而代谢重编程（如乳酸积累和氧化应激）进一步抑制T细胞与NK细胞的功能，调控此类信号节点对肿瘤微环境的免疫格局具有重塑作用，为免疫联合治疗提供核心理论支撑，TME借助结构的异常、信号的紊乱以及细胞的重塑构建起复杂免疫调控网络，充当着肿瘤免疫治疗反应的差异性的生物学基石。

2.肿瘤微环境中主要免疫细胞的作用机制研究进展

2.1肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的双重调控作用

TAMs为TME中数量最为丰富的免疫细胞，其起源于单核细胞或组织常驻巨噬细胞，它们在不同信号作用之时表现出M1型和M2型两种功能极化状态，M1型体现抗肿瘤活性，可分泌诸如IL-12、TNF-α等细胞因子，激活T细胞进而诱导肿瘤细胞凋亡；而M2型经由IL-10、VEGF、ARG1等信号促进血管生成以及免疫抑制。于多数实体瘤中，TAMs的表型以M2为主，造就肿瘤免疫保护屏障，近年来单细胞测序研究表明，TAMs并非呈现二元划分，而是存在着多谱系情形，其功能与代谢特性随肿瘤阶段改变，肿瘤细胞分泌的外泌体miRNA可诱导TAMs转变为免疫抑制型，且借助STAT3和NF-κB信号通路推动肿瘤侵袭，靶向TAMs的策略涉及阻断其募集（如CCR2拮抗剂）、重编程其表型（如TLR激动剂）以及联合免疫检查点抑制，临床试验揭示，TAMs重塑可提升抗PD-1疗法反应，为肿瘤治疗开拓新方向^[2]。

2.2树突状细胞（DCs）与抗肿瘤免疫激活机制

DCs作为连接先天免疫与适应性免疫的关键桥梁，其主要功能乃摄取抗原、加工处理并递呈至T细胞，成熟DCs可激活由CD8⁺T细胞介导的细胞毒反应，乃抗肿瘤免疫的关键开端，然而在肿瘤微环境里，DCs数量降低且表型未成熟，抗原提呈功效减弱。肿瘤细胞分泌出的VEGF和IL-6会阻断DCs分化进程，且引发免疫耐受型DCs的产生，激活STING通路加上使用Flt3L可显著增进DCs成熟，推动T细胞活化水平上升，多项临床试验通过DC疫苗（如DC-CTLs共培养体系）实现患者特异性免疫的激活，在黑色素瘤、肾癌等领域获积极进展，AI辅助下的抗原预测技术与纳米递送系统的结合，为DC疫苗设定精准化路径，联合PD-1抑制同DC增强疗法可形成正反馈环，提升抗肿瘤免疫记忆强度，成为未来综合治疗的核心走向。

2.3肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的效应功能与失活机制

TILs计有CD8⁺细胞毒性T细胞,CD4⁺辅助性T细胞以及调节性T细胞，乃评估免疫治疗反应的关键要素，CD8⁺T细胞可直接识别且裂解表达肿瘤抗原的细胞，但在TME里常因PD-1/PD-L1轴的持续激活而陷入耗竭情形。耗竭T细胞表现为细胞毒因子分泌量减少、增殖能力降低及代谢失衡态势，CD4⁺T细胞凭借分泌IL-2与IFN-γ增强CD8⁺T细胞活性，但过量的IL-10以及TGF-β信号会引发Tregs扩增，抑制效应性免疫，肿瘤组织中TILs的空间聚集形态同生存率紧密相关，边缘浸润型的预后优于弥散型的预后。恢复TILs功能的策略有阻断免疫检查点、促进代谢再编程外加外源性细胞回输，CAR-T及TCR-T疗法依此展开发展进程，运用基因工程强化识别能力及持久性，近期研究证实，TILs与肿瘤相关成纤维细胞相互作用亦影响该活性，为微环境靶向干预提供全新线索。

2.4自然杀伤细胞（NK）与髓系抑制性细胞（MDSCs）的免疫逃逸调节

NK细胞可于无抗原识别之时清除异常细胞，乃免疫监视的前哨，在TME中，肿瘤因子时常抑制NK细胞，呈现为NKG2D受体下调以及细胞毒颗粒分泌减少，TGF-β与乳酸积累乃其功能抑制的关键成因，增强NK细胞活性的办法涉及IL-15超激动剂、免疫细胞因子复合体以及CAR-NK细胞等。相较于NK细胞，MDSCs归为一类强抑制性细胞群，可凭借ARG1、iNOS及ROS途径对T细胞功能予以削弱，肿瘤晚期MDSCs大量累积，造成抗原提呈及细胞毒反应受阻，靶向MDSCs的清除策略（如CSF1R抑制剂）可显著提升免疫检查点抑制剂疗效，NK和MDSCs之间存有拮抗平衡：MDSCs可起到抑制NK活化的效果，而活化了的NK细胞能借助IFN-γ对MDSCs的扩增实施反馈抑制，系统性把握二者关系被认为是恢复TME免疫稳态的潜在策略^[3]。

2.5B细胞及其分泌因子在肿瘤免疫中的新兴作用

B细胞在TME里的功能遭长期忽视，但近年来研究发觉其在肿瘤免疫中充当双重角色，抗肿瘤B细胞可生成特异性抗体，凭借抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）介导NK细胞进行杀伤；免疫抑制性B细胞（Bregs）分泌诸如IL-10、IL-35等的细胞因子，推动Tregs增殖，降低效应免疫强度。肿瘤组织中B细胞聚集构成的“三级淋巴结构”被看作与良好预后相关，其存在可增进抗原呈递及T细胞激活，空间转录组数据说明，B细胞跟DCs的相互作用利于记忆T细胞生成，临床研究证实，B细胞活性与PD-1阻断反应呈现正相关关系，对B细胞相关通路的靶向研究尚处于早期阶段，未来有望借由调控B细胞分化方向达成免疫平衡。

结论

免疫细胞在肿瘤微环境之中的作用机制体现出宿主与肿瘤的长期共演化情形，各异免疫细胞经信号通路、代谢途径与细胞间通讯共同塑造免疫情形，透彻领悟这些机制，有利于揭示肿瘤免疫逃逸的核心规律，未来研究需着重于多组学整合及时空动态剖析，阐明免疫细胞亚群功能谱系，构建系统免疫调控模型，以其为基础，将人工智能辅助分析与个体化免疫干预策略相结合，能为肿瘤精准治疗给予新的理论依据与临床指引。

参考文献：

[1]钟俊斌,魏建昌,王强,等.非编码RNA在胃肠肿瘤微环境中免疫细胞的作用机制研究[J].系统医学,2023,8(15):121-126.

[2]王迪,李钧,侯兵乔,等.中药多糖对肿瘤微环境中免疫细胞调节作用研究进展[J].中草药,2023,54(13):4346-4358.

[3]廖天一,刘硕,张翔,等.肿瘤微环境中各种免疫细胞在肝细胞癌中的作用研究进展[J].中国普外基础与临床杂志,2023,30(08):1008-1014.

作者简介：王舒谕（1995.11.02--），女，辽宁开原人，蒙古族，硕士研究生学历，职称：助教，研究方向：病理学。