Clinical Research and Therapeutic Advances in Hyperuricemia and Cardiovascular Diseases

Liu Yang

Hubei University of Chinese Medicine,Hubei Wuhan 430000

Abstract:In recent years,the comorbidity rate between cardiovascular diseases(CVD)and hyperuricemia(HUA)has risen markedly.Studies indicate that HUA not only acts as an independent risk factor for CVD but also drives cardiovascular event cascades—including atherosclerotic progression,myocardial remodeling,and metabolic disorder-induced target organ damage—through mechanisms such as oxidative stress,inflammatory activation,over activation of the renin-angiotensin system(RAS),and insulin resistance.This vicious cycle ultimately exacerbates cardiometabolic dysfunction.This review synthesizes recent advances in the pathophysiological mechanisms underlying the interplay between CVD and HUA,explores therapeutic strategies integrating traditional Chinese and Western medical approaches,and highlights interventions targeting uric acid metabolism modulation and vascular endothelial function improvement.The aim is to provide a theoretical foundation for developing multidimensional clinical prevention and management protocols.

Key words:Uric acid,Cardiovascular diseases,Hyperuricemia,Traditional Chinese medical,Chinese Medicine Treatment.

据《中国心血管健康与疾病报告2023》统计的数据表明，我国心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）的患病率处于上升趋势，且城镇和农村人群死亡的首要原因也是CVD^[1]。尿酸（uric acid,UA）是由约20%的日常饮食摄入和80%人体体内分解的嘌呤化合物通过肝脏的代谢产生，高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）是非同日两次检测血液中尿酸浓度超过大于420μmol/L(不分性别)即可诊断。随着社会人口老龄化、现代人生活方式、饮食习惯等的改变，HUA也逐渐成为第二大代谢类疾病，仅次于人们所熟知的糖尿病^[2]。流行病学统计指出我国成年人群总体HUA的患病率从2015年-2016年度的11.1%增长至2018年-2019年度的14.0%^[3]。HUA患病率在80岁及以上人群中最高达27.8%，在65岁及以上患者中为27.2%，其随年龄增长而升高的趋势也愈加明显^[4]。研究表明，HUA与CVD存在密切关系，且血尿酸水平升高是冠心病^[5]、高血压^[6]、心房颤动^[7]、心力衰竭^[8]等CVD独立危险因素。

1.中医对心血管疾病的认识

中医对心血管疾病的认识源远流长，虽古籍中没有“冠心病”“高血压”“心衰”等现代医学的表述，但根据症状可归属于“胸痹”“心悸”“眩晕”“怔忡”等范畴，强调其发生发展与气血失调、脏腑功能失衡密切相关。

《灵枢·本脏》最早提出胸痹之名：“肺大则多饮，善病胸痹。”《素问·至真要大论》中讲：“诸风掉眩，皆属于肝。”汉代医家张仲景的《金匮要略•胸痹心痛短气病脉证治》中指出：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。”在《伤寒论·辨太阳病脉证并治》首次提出：“伤寒脉结代，心动悸，炙甘草汤主之。”隋代巢元方在《诸病源候论》中将其病因细化，提出“胸痹者，因寒气客于脏腑，气上冲心，胸膈否满，痛如刺刀。”“风头眩者，由血气虚，风邪入脑，而引目系急故也。”元代朱震亨在《丹溪心法》中多以痰论治表明“无痰不作眩。”“怔忡者，血虚，血虚者多属痰。”明代张景岳结合前任人思想提出以虚证为眩晕之本的“无虚不能作眩”以及详细描述怔忡之症状即“怔忡之病，心胸筑筑振动，惶惶惕惕，无时得宁者是也。”清代王清任《医林改错》中强调以瘀血致病“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”汉代以前以“寒邪”“气滞”为主，宋元后重视“痰湿”“血瘀”，清代突出“血瘀论”。眩晕从“肝风”“虚损”扩展至“痰火”“血虚”。明清医家结合气血、痰瘀、阴阳，形成系统辨证体系。

现代医家提出共识^[9]，冠状动脉微血管疾病（CMVD）属于胸痹的范畴，分析数千例冠心病心绞痛的患者，对其分析后认为诊断以血瘀、痰浊、寒凝、阳虚、气虚、阴虚、气滞为主，提出以气滞血瘀、气虚血瘀、气阴两虚、阴虚阳亢、阳虚痰阻、痰瘀互阻、阴阳两虚等证候为主。高血压属眩晕范畴，提出多以肝阳上亢、痰饮内停、肾阴亏虚等辨证论治为主^[10]。慢性心衰属于中医学中心衰的范畴，多因气、血、阴、阳虚所致，多依气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚3种证型辨证论治，且其各证型均可兼加痰饮^[11]。

2.高尿酸血症与心血管疾病的关联

HUA与血脂异常、冠心病、高血压、心律失常等存在密切关系，其病理生理机制可能与氧化应激、炎症反应、血管内皮障碍、肾素-血管紧张素系统（RAS）激活、胰岛素抵抗等相关。

2.1氧化应激

氧化应激在CVD病理生理中发挥着重要作用。高浓度尿酸可以抑制E2相关因子（Nrf2）的核转位，阻碍与抗氧化反应元件（ARE）结合，导致抗氧化酶（SOD、GPx等）表达减少，细胞抗氧化能力下降，ROS（如超氧阴离子、过氧化氢）蓄积，直接损伤心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等，其中内皮细胞、血管平滑肌细胞是调节血压的关键^[12–14]。心肌细胞在收缩功能障碍和心力衰竭的早期阶段,细胞内ROS产生增加,发生氧化应激反应,进而加重心肌病和心力衰竭^[15]。

2.2炎症反应

UA激活NF-κB信号通路，其调控的基因和微小RNA（microRNA）使得单核细胞、内皮细胞相互作用，上调microRNA155，使得内皮一氧化氮合成酶(eNOS)负调节,产生大量炎症细胞因子^[16]。NF-κB活化被抑制时,UA诱导的IF-6、IF-8、TNF-α等炎症因子表达水平下降,同时UA诱导的NO含量减少。研究表明USP38-CKO部分通过TAK1/NF-κB信号通路依赖方式调控心肌梗死后心房炎症、纤维化及心律失常进程^[17]。NF-κB异常激活与冠心病等多种慢性疾病病理机制相关^[18]。

2.3内皮功能障碍

内皮细胞是一种半透膜屏障，可以产生多种细胞活性物质，例如前列环素（PGI2）、一氧化氮（NO）、内皮素等在体内发挥重要作用。NO可减少平滑肌细胞增殖和迁移，NO生物利用度降低被称为内皮功能障碍（endothelial dysfunction,ED），其被认为是许多临床病症中的关键和早期致病机制^[19]。HUA可以导致内皮型一氧化合酶(eNOS)磷酸化,降低活性,抑制NO的合成与释放,进而导致血管内皮功能障碍^[20]。Marta Millan‐Orge等^[21]提出药物改善及健康的饮食模式可以改善微血管内皮功能，且CHD复发低风险患者对缺血的反应性血管舒张改善更大。孙丽荣^[22]发现高血压患者血管内皮舒张功能随着血尿酸水平的升高而下降。王妤^[23]等提出Apelin上调eNOS mRNA与蛋白质表达,激活L-精氨酸/一氧化氮合酶/NO通路,促进NO产生，Apelin作为ED相关心血管疾病的潜在治疗靶点,有良好的临床研究价值及应用前景。

2.4 RAS过度激活

肾素-血管紧张素系统（RAS）是包括肾素、血管紧张素转化酶（ACE）、Ang II受体（AT1R和AT2R）和醛固酮等在内的调节血压、水盐平衡和心血管稳态的核心系统。UA可作用于肾脏近球旁细胞分泌肾素，激活URAT1和NF-κB，促进肾素释放；UA也可激活MAPK/ERK信号通路，促进ACE表达，加速Ang II转化；亦可诱导氧化应激和激活蛋白激酶C,增加AT1R的表达等。研究表明，ACE基因多态性与高血压、冠脉疾病等密切相关^[24]。Ang II与CVD关系密切，Jing Li等^[25]研究表明Ang II可诱导NADPH oxidase和XO活性升高,激活NF-κB通路，增加房颤发生几率。

2.5胰岛素抵抗

氧化应激、炎症反应等是胰岛素抵抗（IR）核心病理生理基础。IR可促进糖酵解过程,增加嘌呤核苷酸的合成和转化，可引起炎症因子(IL-6、TNF)的释放增加,增强XO的活性,增加UA的生成^[26]。UA生成过多进一步发生氧化应激、炎症反应等增加CVD患病风险。研究表明，IR与高血压、血脂异常、高尿酸血症、糖尿病等紧密相连^[27,28]。

3治疗

3.1中医治疗

古籍中虽没有对HUA病因病机的具体记载，但HUA进一步进展之后可以形成痛风，其临床表现与古籍记载中“痛风”“痹症”“历节”等病证相对应。对于HUA可以继发痛风，朱春良教授^[29]曾提出“浊瘀痹”的认识理念。倪青等^[30]则认为其是以先天禀赋不足、饮食不节为基础，脾胃湿热为病机，痰浊瘀血痹阻脉络是关键环节。

基于数据挖掘可得知，黄柏、土茯苓、苍术、薏苡仁等是使用频次高的降尿酸药物，二妙散、蠲痹历节清方、四妙散等是其常用的组方^[31]。实验研究表明含有芹菜素的虎杖、车前；木犀草素的金银花、紫苏；白杨素类的木蝴蝶、蘑菇等黄酮类化合物的中药可对UA重吸收、促进UA排泄，改善HUA发挥作用^[32]；黄柏、白芍总苷、石斛叶提取物等能有效降低血清中XOD的活性，利湿活血方、除湿化浊降酸方、四妙散加味等也能抑制XOD的活性，且除湿化浊降酸方的效果优于别嘌醇^[33]。中医认为在无症状HUA患者可根据体质及辩证可实行个体化因时因地因人治疗，对于湿浊证可用橘皮、茯苓、薏苡仁代茶饮；痰瘀证患者应食用山楂、核桃、木耳等；脾肾亏虚证患者则可食用生姜、茯苓、黄芪、荔枝等^[34]。在西医常规治疗的基础上，可加用丹参、黄芪、复方丹参滴丸或注射丹参酮ⅡA注射液改善冠心病症状体征、降低血尿酸水平^[35–37]。研究表明针刺肝俞、肾俞、太溪、三阴交、足三里等穴位可以促进尿酸代谢，缓解炎症反应，通过刺络拔罐放血、电针、火针、梅花针治疗降低尿酸；壮药点线灸、清热解毒中药外敷等治疗亦可改善炎症反应^[38,39]。中医内治、外治在HUA所产生的炎症反应等方面有自己独特的优势。

3.2西医治疗

对于HUA患者药物治疗要遵循长期管理的原则逐步调整用药，目前临床上常用的降尿酸药物包括抑制UA合成和促进UA排泄两大类，需要根据患者身体状况、肝、肾功能、并发症等情况酌情选择药物。对于抑制UA生成主要是抑制XO的活性，常用药物包括非布司他和别嘌呤两种，其在降低血尿酸的同时,对于心血管疾病的预后发展有潜在的影响。既往研究表明，无论患者是否合并CVD，随着非布司他每日剂量的增加，心血管不良事件发生的风险都有可能升高，而对于合并CVD，非布司他的死亡风险高于别嘌醇^[40]。对于促进UA排泄的常用药物为苯溴马隆和丙磺舒，其主要是通过抑制URAT1进一步抑制肾小管对UA的重吸收来增加UA排泄，并同期使用枸橼酸盐制剂或碳酸氢钠等进行碱化尿液的治疗，用于增加尿液中尿酸溶解度^[41]。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）是用于一类新的降糖药物，研究表明其可增加UA排泄、降低SUA水平，并改善心肾功能指标，其降低UA的作用有助于减少心血管事件及延缓CKD进展^[42]。其他包括阿卤芬酯、维立诺雷等通过抑制肾小管尿酸转运体URAT1等靶点减少尿酸重吸收的治疗药物正在逐步走向临床。

4.展望

随着罹患CVD和HUA人数的逐年增加、医学技术的不断进步以及对疾病的认识逐步深入，对于冠心病合并高尿酸血症的治疗需要综合考虑患者的具体病情，结合中西医的治疗优势，制定个性化的治疗方案，通过药物治疗、介入治疗、手术治疗、生活方式调整和中医特色理疗等多种手段的综合应用，提高治疗效果，改善患者的生活质量。在以后的研究中有望对Apelin等治疗靶点的探索、高危因素早期干预以及性别、年龄等差异研究进一步完善，对尿酸作为风险预测指标进行进一步的验证。在未来的临床实践中，我们应更加重视中西医结合的治疗模式，为心血管疾病合并高尿酸血症患者提供更好的预防和治疗策略。

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作者简介：刘洋，女，陕西咸阳人，湖北中医药大学研究生在读。邮箱：1325841333@qq.com