脊柱是人体运动、承重的中心支柱，随着年龄的增长以及长期的力学负荷累积，容易出现退行性改变，导致脊柱退行性变疾病。根据统计数据显示60岁以上人群中，有80%的人出现不同程度的脊柱退变情况，大约30%的病人生出了明显的颈椎、肩、腰腿痛症状、肢体麻木等症状，更严重的还会导致大小便失禁或者瘫痪。传统的治疗方法包括药物对症治疗、物理治疗和手术减压固定等，但都有其局限性：药物治疗多为非特异性抗炎止痛，不能延缓疾病的进展；手术治疗创伤大、术后并发症多，而且不能逆转已经发生的退行性病理改变。所以对脊柱退行性疾病的发生机制进行深入研究、寻找出特异性的治疗靶点，设计针对性治疗方案对疾病的早期干预、延缓进展、改善预后具有十分重要的临床意义和社会意义，是现阶段骨科与神经外科领域的主要研究方向。

一、脊柱退行性变疾病的核心发病机制

（一）遗传易感因素

遗传因素在脊柱退行性变疾病的发病中占很大比重，家族聚集性研究发现，有脊柱退行性疾病家族史的人群患病风险比普通人高2-3倍。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了很多与疾病有关的易感基因，COL9A1、COL9A2、COL9A3基因编码Ⅱ型胶原蛋白α链，突变会导致胶原蛋白结构异常，椎间盘基质弹性、稳定性下降，椎间盘退变加速；ADAMTS-4、ADAMTS-5基因编码的金属蛋白酶可以降解蛋白聚糖，表达异常会破坏细胞外基质的平衡；VDR基因多态性与骨质疏松和骨质增生有关，影响脊柱的力学承重能力。这诸多的遗传要素经由影响细胞功能、基质代谢等途径，加大了个体产生退行性改变的倾向^[1]。

（二）炎症反应介导病理损伤

炎症反应也会加重脊柱退变性疾病。椎间盘退变的早期，由于力学损伤或者缺氧等原因造成髓核细胞破裂，释放出来的细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)等会吸引巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。炎症细胞还会进一步分泌大量的炎症介质，产生一个称为炎症瀑布的效应：TNFα可以诱导髓核细胞凋亡、抑制蛋白聚糖合成；IL1β可以促进基质金属蛋白酶（MMPs）表达、加速胶原蛋白、蛋白聚糖的降解；IL6可以激活JAK/STAT信号通路，加重组织炎症和损伤。另外，炎症反应还会促使血管、神经向椎间盘内长入，造成疼痛信号传导，引起临床症状^[2]。

（三）氧化应激与细胞凋亡异常

氧化应激是指体内活性氧（ROS）产生过多或者抗氧化系统功能减弱，造成ROS蓄积从而引发细胞损伤。脊柱退行性变的过程中，力学负荷、缺氧、炎症等因素都会促使髓核细胞、软骨终板细胞产生大量的ROS。ROS会对细胞的结构和功能造成氧化损伤，还会激活线粒体凋亡通路，导致Bax蛋白的表达量增加、Bcl-2蛋白活性降低，从而增加髓核细胞的凋亡率。

二、脊柱退行性变疾病的靶向治疗研究进展

（一）靶向炎症因子的治疗策略

针对炎症因子的靶向治疗意在阻断炎症瀑布，减少组织损伤。抗TNF-α单克隆抗体是研究较早的一种药物，英夫利昔单抗、阿达木单抗等在类风湿关节炎等自身免疫性疾病中已被广泛应用，动物实验表明它们可以降低退行性椎间盘组织中TNFα的含量，抑制髓核细胞凋亡，减少基质降解。但是在临床应用中发现在使用过程中存在免疫抑制、感染风险增加等副作用，并且价格高昂，阻碍了它的推广。小分子抗炎抑制剂如托珠单抗（IL-6受体单抗）、阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）等可以特异性地阻断IL-6、IL-1β信号通路，动物实验显示其可改善椎间盘退变程度，缓解疼痛症状，目前正处于临床前研究或者早期临床试验阶段。另外，基因沉默技术用siRNA靶向沉默TNF-α、IL-1β基因，可以特异性抑制炎症因子的表达，在大鼠椎间盘退变模型中取得了良好的效果，给靶向治疗指明了新的方向^[3]。

（二）靶向氧化应激与细胞凋亡的治疗

调节氧化应激、抑制细胞凋亡都是减缓椎间盘退变的方法。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）、白藜芦醇等可以通过提高SOD、GSH-Px活性，清除ROS，减轻氧化损伤。研究表明白藜芦醇能激活SIRT1信号通路、抑制髓核细胞凋亡、促进蛋白聚糖的合成，延缓大鼠椎间盘退变。线粒体靶向抗氧化剂MitoQ可以特异性地聚集在线粒体上，清除线粒体产生的ROS，保护髓核细胞的功能，在椎间盘退变模型中比传统的抗氧化剂治疗效果更好。另外Bcl-2基因过表达、Bax基因沉默等基因治疗方法，从凋亡通路入手减少髓核细胞凋亡，在体外实验和动物模型中已经得到验证。

（三）靶向细胞外基质代谢的治疗

调节细胞外基质合成和降解的平衡，就能逆转或者延缓椎间盘退变。重组生长因子，比如TGF-β、BMP2、BMP7等等，可以促进髓核细胞合成胶原蛋白和蛋白聚糖，抑制MMPs的表达。经由实验研究得知，局部给药BMP-7能够使得退变椎间盘的蛋白聚糖含量上升，进而让椎间盘的高度以及弹性得到改善。但是生长因子存在半衰期短、易降解等问题，纳米载体介导的缓释系统可以延长其作用时间，提高治疗效果。

结束语：

脊柱退变性疾病的发病机理非常复杂，是由遗传因素、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、基质代谢失调等共同作用的结果。近几年来，随着对发病机制的探究，靶向治疗有了很大的发展，作用于炎症因子、氧化应激、细胞凋亡、基质代谢等靶点的药物、基因、干细胞以及纳米载体治疗等手段，在基础研究和临床试点中显示出理想应用前景。

参考文献：

[1]顾韬,阮狄克,邓轩赓,等.模拟人类脊柱生物力学及运动学无创性构建犬腰椎椎间盘退行性变模型[J].脊柱外科杂志,2023,21(02):104-110.

[2]王晨峰,卢旭华.基于基因表达汇编数据库的外周血中脊柱椎间盘退行性变诊断标志物的生物信息学分析[J].脊柱外科杂志,2022,20(05):322-326+333.

[3]宫树一,王景续,穆胜凯.血浆D-D、ET与TXB2对脊柱退行性变患者术后深静脉血栓栓塞症的预测价值[J].宁夏医科大学学报,2022,44(08):774-778.