Research Progress on the Pathogenesis and Treatment Strategies of Melasma from the Perspective of Chinese-Western Medical Collaboration

ZHAO Yi-zhuo¹; Supervised by: TIAN Li-ming^1，2

1 Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan, China;

2Hubei Key Laboratory of Skin Infection and Immunity, Wuhan First Hospital, Wuhan, China

Corresponding author: TIAN Li-ming, E-mail: jolly0731@126.com

Abstract

Objective: To systematically review the research progress on traditional Chinese medicine (TCM) etiology and pathogenesis theories of melasma, as well as modern medical research on its pathogenesis, in order to explore the theoretical basis and clinical pathways for the integrated treatment of melasma with Chinese and Western medicine, with a focus on the models of collaborative treatment and the supporting evidence.

Methods: A comprehensive search of databases including CNKI, Wanfang, and PubMed was conducted. Literature related to TCM syndrome differentiation and treatment, modern pathogenesis, and clinical studies of melasma was summarized and critically reviewed.

Results: TCM posits that the core pathogenesis of melasma revolves around the dysfunction of the liver, spleen, and kidney, along with disharmony of qi and blood. Common TCM syndrome patterns include liver qi stagnation, spleen deficiency with dampness accumulation, liver and kidney insufficiency, and qi stagnation with blood stasis. Modern medical research indicates that its onset is associated with multiple factors such as genetic predisposition, ultraviolet radiation, sex hormones, vascular hyperplasia, and impaired skin barrier function. There are points of convergence between the two theoretical systems; for instance, "blood stasis" corresponds to microcirculatory disturbances, and "liver qi stagnation" aligns with neuroendocrine dysfunction. Currently, TCM treatment primarily employs comprehensive therapies including internal administration, external therapies, and acupuncture, while modern medicine relies on oral medications, topical agents, chemical peels, and photoelectric technologies as main approaches. The model of Chinese-Western medical collaborative treatment has shown potential in clinical practice for enhancing efficacy and reducing side effects.

Conclusion: TCM offers advantages in treating melasma through holistic regulation and multi-target intervention. Future efforts should focus on: (1) establishing an objective diagnostic system for TCM syndromes integrated with modern medical indicators; (2) conducting high-quality clinical research based on the "disease-syndrome combination" concept; and (3) utilizing technologies like omics to elucidate the mechanisms of action of Chinese herbal compound formulas.

Keywords: Melasma; Integrated Chinese and Western Medicine; Pathogenesis; Syndrome Differentiation and Treatment; Collaborative Therapy; Review

引言

黄褐斑（Melasma）是一种好发于面部的对称性色素沉着斑，好发于育龄期女性，全球患病率约1%，在Fitzpatrick皮肤分型III-V型人群中更多见(1)，该病虽无器质性伤害，但因其影响容貌，常对患者心理及生活质量造成明显负担。现代医学治疗以局部外用药物（如氢醌、维A酸）、化学剥脱、激光及光电技术为主，虽能短期内改善色素沉着，但存在疗效不稳定、复发率高及可能引起炎症后色素沉着等局限(2)。中医药将本病归为“黧黑斑”、“面尘”等范畴，强调从整体观念出发，通过辨证论治调节脏腑气血功能，具有改善体质、减少复发的潜在优势，然而，当前中医诊疗中也面临证型分类不统一、作用机制阐释不足等问题，制约了其标准化与国际化进程(3)。本综述旨在：①系统梳理黄褐斑中医辨证论治的理论渊源与现代发展；②从现代医学视角重新解读中医理论，寻找二者结合点；③总结中西医结合的临床模式与疗效证据，展望未来研究方向。

一. 黄褐斑病因病机的中西医理论互鉴

黄褐斑的病因病机认知历经从中医宏观整体观到现代医学微观分子机制的演进，二者虽表述体系不同，但共同揭示了疾病的复杂本质。

1.1中医核心病机理论梳理

历代医家多认为黄褐斑发病总由气机不畅，腠理受风，忧思抑郁，肝脾肾功能失调所致，其中肝郁气滞，气滞血瘀，脾胃虚弱，肝肾不足是主要病机(4)。《普济方》指出：“面尘脱色，是主肝”。奠定了“肝郁”为发病关键因素的认识。肝失疏泄，气机郁滞，既可郁而化火，灼伤阴血，致血热滞于面部；亦可因气滞导致血行不畅，形成瘀血。瘀血既是病理产物，也是核心致病因素(5)。瘀为有形之邪，弊阻脉络，致肌肤失荣，见面色黧黑。冯居秦亦强调活血化瘀，行气通络应贯穿治疗始终(6)。脾胃为后天之本，气血生化之源，若脾胃虚弱，运化乏力，致气血生化不足，或出现痰湿内蕴，浊气上泛，结于肌肤，亦可形成黄褐斑(7, 8)。《外科正宗》曰“黧黑斑者，水亏不能制火”，《灵枢》云：“肾病者，颧与颜黑”，说明本病与肾精亏虚，虚火上炎密切相关，现代医家在此基础上进一步丰富和发展了辨证体系，如刘渡舟教授基于中医“阴阳”“气血”理论,提出从“水、火、气、血”角度论治(9)。

综上，中医对黄褐斑病机的认识已形成以“肝、脾、肾”为脏腑核心，以“气滞、血瘀、痰湿、虚火”为病理关键的多层次系统理论。

1.2现代医学发病机制进展

现代医学研究证实黄褐斑是一种多因素、多通路共同作用的复杂疾病，其机制并非单纯的黑色素细胞功能亢进。

1.2.1核心诱因与启动因素

遗传易感性是基础，患者常有家族史，常见于深肤色人种，容易出现治疗效果不佳，病情迁延(10)。紫外线照射是最重要的环境诱因，不仅直接刺激黑素生成，还能通过诱导氧化应激、损伤基底膜、促进真皮成纤维细胞衰老及分泌一系列细胞因子（如干细胞因子SCF、肝细胞生长因子HGF），形成促黑素生成的微环境(11)。性激素水平异常、昼夜节律紊乱等也参与了黄褐斑的发病，妊娠、口服避孕药及激素替代疗法可诱发和加重病情(12-14)。此外，睡眠障碍、使用重金属超标劣质化妆品、长期热辐射接触，以及甲状腺疾病、妇科疾病和肝病等也可成为诱发或加重因素(15)。

1.2.2多维病理网络

近年研究认识到黄褐斑皮损是一个“病态微环境”，不仅局限于黑素细胞或其他某一单个细胞的异常，基底膜受损，角质形成细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、肥大细胞及皮脂腺细胞等分泌的细胞因子与黑素细胞共同构成了复杂的调控网络，微环境失衡可能是黄褐斑疾病进展的重要原因(16-18)。研究还发现治疗后皮肤表面脂质（SSL）成分发生变化，提示脂质代谢在黄褐斑皮肤屏障功能中可能起代偿作用(19)。

1.2.3神经精神与行为因素

黄褐斑患者常伴有睡眠障碍、焦虑抑郁情绪、躯体变形障碍（BDD）筛查阳性率较高(20)。生物节律紊乱与心理压力可能通过影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及神经肽释放，间接加重病情(21)。

1.2.4真皮衰老相关机制

最新研究提示针对真皮成纤维细胞衰老的干预可能成为新策略。例如槲皮素糖苷衍生物芦丁可能通过抑制真皮成纤维细胞衰老和旁分泌干细胞因子（SCF），减轻紫外线辐射诱导的皮肤黑素生成(22)。

1.3机制理论层面的中西医协同

中西医在黄褐斑认知上存在互补性，为协同诊疗奠定了理论基础。

1.3.1“肝郁”与神经-内分泌-免疫网络紊乱

中医“肝郁”所致的烦躁易怒、失眠多梦等症状，与现代医学的慢性应激状态高度相似。后者可导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能异常、皮质醇等激素水平变化，进而影响黑素代谢和皮肤免疫功能(21)。

1.3.2“血瘀”与微循环障碍及血管异常

中医“瘀血”的宏观表征如暗褐色斑及舌质紫暗有瘀点与黄褐斑皮损真皮浅层血管增生扩张的微观表现相呼应(23)。现代药理学证实，许多活血化瘀类中药具有改善微循环、抑制血管生成、调节血液流变学的作用。值得注意的是，西医常用药氨甲环酸的止血抗纤溶作用恰与中医“化瘀”思路在调节凝血-纤溶系统平衡这一靶点上交汇(24)。

1.3.3“脾虚/湿蕴”与皮肤屏障功能受损及炎症

“脾虚”运化不力导致的“湿蕴”，在皮肤可表现为组织水肿、代谢废物堆积，这与黄褐斑患者表皮屏障结构蛋白（如丝聚蛋白）表达下降、经皮水分丢失增加、炎症因子（如IL-1α,TNF-α）水平升高的病理改变密切相关。健脾祛湿类中药可能通过修复皮肤屏障、抗炎发挥作用。

1.3.4“肾虚”与氧化应激、光老化及激素调控

中医“肾虚”涵盖生长、发育、衰老等多方面功能减退，与黄褐斑被视为一种“光老化”疾病，涉及成纤维细胞衰老、抗氧化酶系统（如SOD、GSH-Px）活性下降、性激素受体调控异常等机制存在概念关联(13)。补肾类中药常被证实具有抗氧化、调节激素水平等作用，如鹿胎丹参白芍方通过作用于Keap1/Nrf2抗氧化通路，抑制酪氨酸酶的氧化反应并提高卵泡质量，减少黑色素的形成，以达到填精活血及祛斑功效(25)。

二．黄褐斑诊断与分型的中西医协同探索

精准的诊断与分型是实现有效治疗的前提。中医辨证分型与西医客观分型各具特色，二者的结合是迈向个体化精准医疗的关键一步。

2.1中医辨证分型体系

黄褐斑不同分型方案侧重点不同，不同分型临床适用情境也有所差异。基于核心病机，临床医家发展出多种辨证分型方案，主要可归纳为三类：

2.1.1脏腑分型

如喻文球教授分为肝郁气滞、脾虚湿蕴、肝肾不足、气滞血瘀四型型(26)。冯宪章教授分为肝郁、脾虚、肾阴虚、肾阳虚四型(27)。此类分型可直接指导脏腑补泻。

2.1.2气血分型

如刘清教授以气血失调为纲，细分为气滞血瘀、气虚血瘀、血虚血瘀、气血俱虚四证(28)。此型聚焦于气血的虚实状态，直接指导活血化瘀与补益气血的用药比例。

2.1.3复合分型

如孙清廉教授分为气滞血瘀、脾肾双虚、心脾两虚、阴虚挟瘀(29)，融合了病位与病性。赖新生教授基于“通元理论”，强调三焦与膜腠(30)。段渠教授则从“心部于表”理论出发，重视心神、心血、心阳、心液对肤表的调控(31)。艾儒棣教授妙用菟丝子，既填补肾之精血以治本，又能宣通百脉以助化瘀消斑，为治疗肝肾不足兼有血瘀的证型提供了关键药味(32)。席建元教授黄褐斑患者阳明脉衰，初期常气血亏虚，病久可损及肾精阴血津液(33)。

综上，脏腑分型有助于从宏观功能系统把握病根，气血分型则擅长于微观病理环节进行精确干预，复合分型则试图兼顾两者，上述分型体系虽各有侧重，但普遍认同“肝郁”为始动因素、“血瘀”为核心环节，体现了辨证论治的灵活性与丰富性。这些分型并非相互排斥，而是从不同视角对同一复杂疾病的理论建构。在临床实践中，常需相互参照，融会贯通。

2.2现代医学分型与评估技术

现代医学基于皮损的客观特征进行分型，对治疗选择更具直接指导意义：

2.2.1血管分型

根据Wood灯和玻片压诊，分为单纯色素型（M型）和色素合并血管型（M+V型）。M+V型提示血管因素参与显著，需联合针对血管的治疗(15, 34)。

2.2.2色素位置分型

根据组织病理或反射式共聚焦显微镜（RCM）结果，分为表皮型（表皮色素增多）和混合型（表皮色素增多+真皮浅层噬黑素细胞）(34)。此分型对预后判断（表皮型疗效通常更好）和能量设备参数设置至关重要。

2.2.3部位分型

根据发病的体表位置分为面中部型、颧骨型（颊型）和下颌型(15)。不同部位可能涉及不同的神经血管分布和肌肉活动，为中医经络辨证和注射治疗提供参考。

此外，无创检测技术如皮肤镜、VISIA皮肤图像分析、RCM、光学相干断层扫描（OCT）等技术的应用，实现了对色素、血管、纹理、屏障功能等多参数的定量评估，使疗效评价更加客观、精细(35-37)。

2.3迈向“病证结合”的精准诊断

未来的诊断模式必然是中西医优势的融合。例如，对于一位经VISIA检测提示红色区值显著升高（血管因素突出）且伴有情绪焦虑、脉弦的患者，可综合判定为“肝郁血瘀证合并M+V型”。这种“病证结合”模式，既能利用现代技术明确疾病的微观表型，以精准“打靶”，又能通过中医辨证把握患者的整体功能状态，以宏观“调态”，从而为制定个体化的综合治疗方案（如疏肝活血中药联合脉冲染料激光或口服氨甲环酸）提供精准导航。由此可见，建立关联中医证候要素与现代检测指标的量化诊断模型，是目前重要的研究方向。

三．黄褐斑治疗思路的中西医临床整合与证据

单一疗法常难以解决黄褐斑的复杂性问题，中西医协同治疗通过多靶点、多途径干预，展现出增效减副的潜力。

3.1中医综合治疗策略

3.1.1内治法

遵循“疏肝健脾补肾，理气活血化瘀”总则(4)，常用方剂如逍遥散（疏肝健脾）、血府逐瘀汤（活血化瘀）、补阳还五汤（益气活血）、六味地黄丸（滋补肝肾）等。名家经验进一步丰富了治疗手段，如毛宇湘教授提出“病本为肝，阳明失荣”，强调“疏肝健脾，通调经络”(38)。高如宏教授善用补阳还五汤治疗“多虚多瘀”之久斑(39)。李献平教授辨证不拘泥于脏腑，以升降散调畅气机为核心(40)。

3.1.2外治法

针灸疗法常通过选取肝俞、脾俞、足三里、三阴交、血海及面部局部穴位，调节经络气血与脏腑功能。研究表明，穴位注射联合口服氨甲环酸疗效优于单一口服药(41)。中药面膜贴敷直接作用于皮损，常用白芷、茯苓、珍珠粉等制成，兼具活血、美白、保湿之效。研究证实，其联合755nm皮秒激光可提升疗效及安全性，患者治疗体验好(42)。刮痧疗法通过面部经络刮拭，改善局部微循环，促进气血运行，并能间接激发脏腑自身的调节机能，使气血得以荣养面部(43)。临床实践与研究表明，单一疗法的效果常有限，而“内服与外治相结合”的综合模式已成为主流趋势并显示出更优疗效。研究证据支持，联合策略（内服+外敷/针灸）在改善皮损颜色、面积及患者整体状况方面，通常优于单一治疗方法(44)。例如，在内服疏肝健脾、活血化瘀方药以治“本”（调节全身机能）的同时，联合中药面膜外敷或针灸治疗以治“标”（直接作用于面部皮损），能够显著提高总有效率，实现标本兼治。

3.2现代医学主流治疗方案

依据国内外共识，治疗需分期分级进行，基础治疗为严格防晒（包括防可见光）。

3.2.1活动期

避免光电治疗及化学剥脱术等激惹性治疗，以外用药物为主，如三联乳膏（氢醌、维A酸、糖皮质激素，为金标准）、壬二酸、氨甲环酸精华等，可联合口服小剂量氨甲环酸。在系统及外用药物治疗基础上应选择基础治疗配合系统药物治疗(45)。

3.2.2稳定期

在系统及外用药物治疗基础上，可谨慎联合果酸化学剥脱术、光电等综合治疗(15)。微针疗法是局部治疗黄褐斑的有益辅助疗法(46)。最新治疗方案包括可见光光保护、非羟醌脱色剂、口服氨甲环酸、化学换肤以及激光和能量辅助治疗方法(47)。新型疗法如局部注射肉毒毒素(48)、间充质干细胞外泌体等也在探索中(49)。

3.3中西医协同治疗模式与证据

临床实践已形成多种协同模式，其核心在于“中药整体调节联合西医靶向干预”。

3.3.1中药联合西药

如疏肝活血类中药联合氨甲环酸：一项临床观察显示，微针导入氨甲环酸联合口服疏肝活血汤，在改善肝郁气滞型黄褐斑患者MASI评分方面优于单一疗法(50)。机制上，丹酚酸B（丹参活性成分）与氨甲环酸可能分别在抗炎抗氧化和抑制纤溶酶原方面协同作用(51)。

3.3.2中药联合光电治疗

皮秒激光术后配合使用具有修复屏障、抗炎功效的中药面膜，可减轻术后炎症反应，降低反黑风险，提高患者满意度(42)。研究发现，加味七白散能抑制紫外线诱导的成纤维细胞损伤与衰老及氧化应激，为联合光疗提供了实验支持(52)。

3.3.3针对共同病理环节的协同

许多研究从现代药理学角度揭示了中药成分的作用靶点，如三七多糖通过Nrf2/ARE通路抗氧化，缓解了小鼠的黄褐斑(53)。槲皮素调节P38MAPK-ERK信号通路影响黑素合成(54)。芦丁抑制成纤维细胞衰老及SCF分泌，参与抑制紫外线辐射诱导的皮肤黑素生成(22)。三白汤能振兴气血、促进脾胃、美白皮肤和淡化黄褐斑，同时激活PI3K/Akt/GSK3β通路及下调黑色素相关蛋白表达(55)。基于网络药理学和分子发现二至丸可通过多组分、多靶点及多通路治疗黄褐斑(56)。这些发现为中西医在抗氧化、抗衰老、抗炎等共同靶点上的协同提供了分子依据。

目前，多数中西医协同研究为小样本的临床观察或随机对照试验，虽初步显示了安全性和有效性，但缺乏大规模、多中心的高级别循证医学证据。未来需开展更多设计严谨的RCT研究，明确何种协同模式对何种“病证结合”亚型的患者最优，并利用代谢组学、蛋白组学等技术深入揭示协同作用机制。

四、当前挑战与未来展望

尽管中西医协同治疗黄褐斑展现出广阔前景，但仍面临诸多挑战。

4.1主要挑战

中医证候诊断标准化不足：现有辨证分型依赖医师主观经验，缺乏公认的、与微观指标关联的客观化诊断标准，影响临床可重复性与科研可比性。高质量协同治疗证据缺乏：现有临床研究大多样本量小、随访时间短、试验设计不够严谨，难以形成高级别推荐意见。协同作用机制阐释不深：多数研究停留在临床疗效观察，对“中药-西药”或“中医疗法-物理治疗”之间如何从系统、器官、细胞及分子水平产生协同或相加效应的机制探讨不够深入。理想动物模型缺失：现有黄褐斑动物模型多基于紫外线或激素诱导，难以模拟中医的特定“证候”（如肝郁证、脾虚证），限制了病证结合基础研究的开展(57-59)。

4.2未来研究方向

推动诊断客观化与标准化：利用人工智能、多组学技术，大规模采集黄褐斑患者的四诊信息、微观影像及生化指标，通过数据挖掘构建“宏观证候-微观表型”关联网络，探索中医证候的生物标志物，建立量化诊断模型。开展阶梯化、个性化的协同治疗研究：基于“病证结合”分型，设计前瞻性、大样本、多中心的随机对照试验，比较不同中西医协同方案与传统方案的疗效与安全性，形成循证指南。深化协同作用的系统生物学研究：运用网络药理学、多组学及微生物组学等技术，从多维度解析有效复方（如逍遥散、血府逐瘀汤）与西药（如氨甲环酸）或物理治疗联合干预后，机体在基因表达、代谢通路、免疫网络等方面的整合性应答，阐明“1+1>2”的科学内涵。创建病证结合的动物模型：探索在传统造模因素（如紫外线）基础上，叠加中医情志刺激、饮食不节等模拟方法，建立兼具现代疾病病理特征与中医证候表现的动物模型，为机制研究提供更理想的工具。

结论

黄褐斑作为一种多因素交织的慢性皮肤病，其诊疗需融合多维视角。中医从“肝、脾、肾”及“气血”整体调治，西医从“色素、血管、屏障、炎症”等靶向干预，二者在理论与临床上具有显著互补性。当前，中药内服外治联合西药及光电技术已显示出增效减副的优势，但亟需更高级别的循证证据与更深入的机制阐释。未来发展应坚持中医整体观念和辨证论治精髓，积极运用现代科学技术方法，实现从临床经验到科学证据、从宏观辨证到微观机制的深化阐释，最终推动形成更具共识、更高疗效的中西医结合诊疗新范式。

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