克-雅病是一种中枢神经系统的退行性病变，在临床上十分罕见，且具有致命性，从病因角度可分为散发型（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD）、遗传型（genetic Creutzfeldt-Jakob disease，gCJD）、及获得型（其中包括医源型克-雅病以及变异型克-雅病）。其中又以sCJD最为常见，占比大约85%［1］。该病目前被认为是由一种蛋白粒子--朊病毒（Prion）引起。该病毒潜伏期长，故散发型克-雅病的传染源多难以追踪。克-雅病病人的临床表现具有显著的异质性：典型的临床症状包括：迅速进展性痴呆、肌阵挛、视觉障碍、小脑受累、言语障碍、头晕、头痛、睡眠障碍、自主神经功能调节障碍等［1］。因疾病早期临床表现具有高度异质性，导致诊断困难极大。现结合文献分析1例散发型克-雅病的诊断过程，以提高临床对该疾病的认识。

1、病史资料：患者，男，78岁，以“突发头晕伴行走不稳3天”于2023.12.06就诊福建省南平市第一医院全科医学科。患者于2023.12.03无明显诱因突然头晕伴行走不稳，无头部胀痛、无视物旋转，无恶心、欲吐，无耳鸣、听力减退，无突发视力下降、视物重影，无吞咽困难、饮水呛咳、言语含糊，无肢体抽搐、四肢麻木，无偏侧肢体力弱等不适，症状持续无缓解，遂就诊。有“高血压病3级（极高危）”病史20余年，规律服用“非洛地平缓释片5 mg qd+缬沙坦80 mg qd”降血压，自行监测血压控制情况尚可。既往无外伤及手术史，无输血史，无疫区、疫水接触史，居住环境良好。入院时查体：体温36.2℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压132/90 mmHg。颈软，心肺腹部未见明显异常，神经系统查体：颅神经未见异常，四肢肌力5级，肌张力无增高，双侧病理征未引出，闭目难立征阴性。入院后辅助检查：（2023.12.07）尿常规+甲功常规：正常。生化全套：胆固醇5.60 mmol/L，低密度脂蛋白3.58 mmol/L，同型半胱氨酸10.61 umol/L；血常规：白细胞计数3.66×10^9/L，红细胞计数3.63×10^12/L。血红蛋白126.00 g/L。凝血功能+D-二聚体、男性肿瘤标志物：大致正常。心电图常规示：窦性+异位心律、频发房性早搏。心脏彩超示：主动脉钙化，左室舒张功能减退。肝胆胰脾+泌尿系彩超示：双肾多发囊性结构（考虑囊肿可能），前列腺增生伴钙化。（2023.12.08）双侧颈动脉+锁骨下动脉彩超示：双侧颈动脉内膜均匀增厚，右侧锁骨下动脉单发斑块。肺部CT显示：左肺上叶下舌段、右肺中叶内侧段以及双肺下叶多发纤维化病灶，双侧胸膜增厚，左肺下叶后基底段一小钙化灶、两肺多发结节及类结节，右肺下叶内侧基底段一肺大泡。头颅MR平扫示：1.两侧放射冠、半卵圆中心及基底节区多发腔隙性脑梗死，不除外部分为脱髓鞘改变。2.左侧丘脑区域含铁血环素沉积，不除外合并海绵状血管瘤可能，建议随访及必要时增强扫描。3.脑白质疏松，符合老年性脑改变。4.部分副鼻窦炎。

图1：早期患者头颅MR可见DWI或FLAIR上出现两个或两个以上皮质区域高信号，但在该患者并不典型

入院后给予“川芎嗪”改善循环，“倍他司汀”止晕，”清脑复神液”清心安神，“非洛地平缓释片+缬沙坦胶囊”降血压治疗。患者经治疗后头晕缓解，行走不稳无改善，并诉双眼视物模糊伴复视，遂于2023.12.11日请神经内科会诊，查体：神志清楚，言语清晰，颅神经未见异常，颈部无抵抗，四肢肌力5级，肌张力无增高，双侧病理征阴性，右侧指鼻试验欠稳准，左侧指鼻稳准，闭目难立征阳性，考虑为“DWI阴性的腔隙性脑梗塞”，建议予“阿司匹林”抗血小板聚集+“阿托伐他汀”调节血脂治疗，后因患者服用“阿司匹林”后出现腹部不适且症状无改善予停用。于2023.12.11日请眼科会诊查：VOD 4.6、VOS 4.3→4.7，考虑为“白内障”，未予特殊处置。2023.12.13患者诉头晕好转，行走不稳无改善，且行走时摇晃感明显，双眼视物模糊及重影无改善，并出现空间定位异常（表现为给手机充电时无法将充电线对入插座），为进一步排除脑血管疾病，再次行头颅+脑干MR检查，2023.12.15头颅+脑干MR检查回报：1.两侧放射冠、半卵圆中心及基底节区多发腔隙性脑梗死，不除外部分为脱髓鞘改变。2.左侧丘脑区域含铁血环素沉积，不除外合并海绵状血管瘤可能，建议随访及必要时增强扫描。3.脑白质疏松，符合老年性脑改变。4.部分副鼻窦炎。患者于2023.12.16考虑诊断“后循环缺血”带药出院。2023.12.19，患者因双眼视力进一步下降，伴右眼视物变形（表现为注视双手时感双手延长），左眼视物变色（表现为视物红绿一片模糊不清）再次就诊我院眼科门诊，行OCT检查无明显异常，查：VOD 0.08→4.4，VOS 0.06→4.2。未予特殊处置。2023.12.26因“双眼视力进一步下降，并出现反应迟钝，行走缓慢”再次就诊我院。查：VOD眼前指数、VOS眼前指数，双眼角膜光滑透明，瞳孔对光反射灵敏，眼底未见明显异常，考虑非眼科病变引起，建议完善脑电图检查。2023.12.27行普通脑电图检查回报示：中度异常脑电图（左侧顶枕及颞区可见大量节律性中波幅三相波发放，波及右侧枕区）。考虑克-雅病可能，建议上一级医院进一步诊治。

图2：病程中脑电图：双侧中央、顶、枕区，中央中线、顶中线区为主见大量尖波、尖慢复合波阵发，尖波多呈三相、周期性发放

患者于2023.12.29就诊福建省属医院，查动态脑电图示：1、背景活动中-重度异常：各导见弥漫性多形性低-高波幅δ及θ活动发放，以前头部偏胜，左右同步或不同步出现。2、双侧中央、顶、枕区，中央中线、顶中线区为主见大量尖波、尖慢复合波阵发，尖波多呈三相、周期性发放，约每0.5-1秒发放一次，睡眠期三相波可被抑制。神经系统检查：神志清，反应迟钝、计算力下降、双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼视力眼前指数，眼动正常，见垂直性自发性细小眼震、余颅神经未见异常。四肢肌力正常，右上肢肌张力可疑增高，肢体肌张力无增高，双侧腱反射活跃、对称，右侧巴彬斯基征及戈登征阳性，左侧病理征未被引出。皮肤触碰可诱发肌阵挛，宽基步态。右侧指鼻试验欠稳准，左侧指鼻试验尚可。跟膝胫试验欠合作，闭目难立征阴性。浅感觉无异常，深感觉减退。颈软，双侧克氏征阴性。乙肝两对半定量分析：抗乙型肝炎病毒e抗体0.57（+）S/CO，抗乙型肝炎病毒核心抗体7.15（+）S/CO。（脑脊液液基薄层）镜下见红细胞及个别淋巴、单核样细胞。（2024.01.04康圣环球 脑脊液）14-3-3蛋白γ亚型8.6 nh/ml，考虑诊断：克-雅病可能性大，予降血压、营养神经、补液等治疗，症状无缓解。2024.01.23上海新培晶医学检验所（康圣环球）朊病毒RT-QuIC：阳性。患者于2024年1月底，行动迟缓及痴呆加重，最终因无法吞咽进食而死亡。

图3：脑脊液RT-QuIC阳性时克-雅病的有力支持证据

   2、讨论：克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease），又被称之为亚急性海绵状脑病或皮质-纹状体-脊髓变性，是一种中枢神经系统退行性病变，其在临床罕见，且具有致命性。在1920年及1921年，分别由Creutzfeldt和Jakob两位学者首先报告^［1］，因而被命名。CJD目前研究发现病因尚未明确，当前的主要假说认为发病机制是通过人体20号染色体短臂上的编码PRNP的体细胞突变或者是内源性起源的正常细胞型朊蛋白（PrP^C）自发地错误折叠成致病型朊蛋白（PrP^Sc）^［1］。该病目前被认为是由一种蛋白粒子--朊病毒（Prion）引起。这种蛋白粒子是位于神经细胞表面的正常细胞朊蛋白（cellular prion protein，PrP^C）发生结构上的突变，继而成为有感染能力的致病性朊蛋白（羊瘙痒病的朊蛋白PrP^Sc   或CJD患者脑组织中的朊蛋白PrPC^CJD ），当致病粒子进入人脑后，最长可保持一段达十多年的静止期^［2］。也因其潜伏期长，故散发型克-雅病的传染源多难以追踪。

克-雅病早期临床表现具有高度异质性，导致诊断困难极大。本病例中的患者早期表现为头晕伴行走不稳，病程中头晕减轻、行走不稳逐渐加重，并出现快速进展的视觉障碍，眼科检查未见双眼局部病变，需考虑神经系统疾病可能性大。也因此我们可以发现，克-雅病患者因临床表现的多样性，初诊有可能出现在眼科、全科等非神经内科专业科室，我们在接诊病人时需注意鉴别。

为了进一步查找病因，我们对患者进行了头颅+脑干MR平扫及脑电图等检查。头颅磁共振在克-雅病的诊断中被作为一种重要工具，绝大多数的CJD患者可以在头颅MR的影像中观察到特征性的改变，表现为弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）或液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）上出现两个或两个以上皮质区域（颞、顶、额、枕）及基底节区［壳核、尾状核］高信号。在sCJD患者中，头颅影像学异常表现可早于临床症状出现，特别是磁共振DWI弥散受限，甚至可早于脑电图及脑脊液检查的异常，这有助于早期诊断。此外，还有证据表明，在疾病早期检测中，DWI比FLAIR更容易发现患者的颅内异常病变，特别是位于大脑皮质的病变^［3］。本病例中患者的头颅MRI见双侧颞顶枕叶皮层DWI高信号，双侧额顶叶侧脑室旁高信号灶，需考虑sCJD可能。

脑电图作为CJD的诊断手段之一，其特征性、周期性图形具有重要意义。CJD病变初期的脑电图改变表现为背景α波活动解体，进行性θ波及δ波活动增多，以周期性三相波图形为特征，具有诊断意义^［4］。研究发现，脑电图的周期性放电与病程有关，随着CJD病情进展，脑电图会出现三相性慢波，开始表现为散发、间断出现，而后逐渐演变为双侧广泛同步的周期性三相波或尖波，多数患者在发病后三个月左右可发展为特征性的周期性图形^［5］。本病例中患者早期脑电图可见少量三相波，随着病情进展见双侧中央、顶、枕区，中央中线、顶中线区为主见大量尖波、尖慢复合波阵发，尖波多呈三相、周期性发放，符合克-雅病脑电图表现。

另一项用于sCJD诊断的重要检查，是脑脊液生物学标志物的检查。在1998年WHO将脑脊液14-3-3蛋白检测纳入sCJD诊断标准^［6］，并推荐所有怀疑克-雅病的患者，常规进行脑脊液中14-3-3蛋白的检测。但这种蛋白对克-雅病的诊断仍缺乏特异性，在其他疾病，如神经退行性病变、中枢神经系统感染、脑血管疾病等病患中，都可能出现阳性结果^［7］。目前在我国已经报道的克-雅病相关文献中，脑脊液14-3-3蛋白检测的阳性率为34.1% ～74.1%^［1］。而在另一份数据汇总报道中，脑脊液14-3-3蛋白阳性率为56.0%（94/168）。荟萃分析发现，脑脊液14-3-3蛋白用于诊断克-雅病的敏感度为92%、特异度为80%^［8］。但值得注意的是，在克-雅病早期诊断中，脑脊液14-3-3敏感度不高，且在不同类型的CJD患者中有所差异。当发现患者具有克-雅病的典型临床特征性症状时，脑脊液14-3-3蛋白阳性可作为支持克-雅病的诊断。本例患者的脑脊液检查结果提示14-3-3蛋白γ亚型8.6ng/ml，提示为阴性，经询问检验机构，不排除当时检验所用试剂盒不适合中国人标准，目前已更换试剂盒，但sCJD患者生存期短，重复检测的可能性低，本病例患者已死亡，无法重复检验。

实时震动诱导蛋白扩增（real-time quaking-induced conversion，RT-QuIC）是通过蛋白扩增来检测样本中极微量蛋白的一种临床检验方法。由于脑脊液和（或）皮肤PrP^Sc-RT-QuIC阳性对临床中克-雅病的诊断和鉴别具有十分重要的价值，在国外用于克-雅病诊断的标准中，RT-QuIC的诊断证据级别仅次于病理诊断。RT-QuIC与脑脊液14-3-3蛋白和t-Tau蛋白的直接比较显示其具有更高的灵敏度和特异度。在Fiorini等的最新研究中RT-QuIC检测脑脊液样本的特异度和灵敏度分别为100%和96%，显著高于脑脊液14-3-3蛋白（灵敏度84%，特异度46%），也高于t-Tau蛋白（灵敏度85%，特异度70%）。研究显示，脑脊液t-Tau蛋白单独作为筛选试验标志物时表现最好，而RT-QuIC作为二级验证性试验标志物时表现最好^［3］。该病例中患者最终脑脊液RT-QuIC回报阳性，为克-雅病的最终诊断提供了可靠的证据。

CJD是一种人类朊病毒疾病，朊病毒是一种异常折叠的蛋白质片段，可促进参与运输的细胞信号传导的神经元跨膜蛋白的错误折叠。因此而产生的蛋白质聚集可导致神经胶质增生、神经元丢失。病理学上表现为特征性的海绵状变性。通过尸检当中的活检脑组织切片，应用免疫组织化学方法以及免疫印迹试验方法检测脑组织PrP^Sc，是目前朊病毒特异性检测的唯一方法。但由于PrP^Sc在脑内可沉积于不同部位，导致了脑组织活检的敏感度较低（20%～60%）。虽然脑组织病理学可以确诊克-雅病，但临床进行脑活检的主要目的是为了排除其他可治疗的病因，而非为朊蛋白病提供明确的诊断依据^［1］，故大多数患者无需进行脑活检。且受风俗习惯和医疗条件的限制，能进行脑组织活检的只是少部分病例。

综上，本病例中患者为老年男性，以突发头晕伴行走不稳为主诉，病程中行走不稳逐渐加重，并出现快速进展的视觉障碍，随后出现肌阵挛（皮肤触碰诱发），疾病终末期出现肌张力增高等锥体外系症状并表现出进行性痴呆，最终死于无法吞咽进食。总结疾病表现为起病急，病程短，症状多样，根据头颅MRI排除颅脑占位性疾病及急性脑血管病，快速进展的肌张力障碍可与帕金森等慢性疾病相鉴别，脑电图提示周期性三相波，脑脊液RT-QuIC阳性，符合《克-雅病中国诊断指南2021》^［1］，可诊断为“sCJD”。针对克-雅病的治疗，目前尚无有效的方法，主要以对症支持为主，死亡率极高，早期诊断有助于提高患者生活质量。

参考文献：

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［2］张艳、何凤田.疯牛病与新变异型克雅氏病[J].国外医学（流行病学传染病学分册），2001，06：76

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［8］侯晓莹,钟利群,张倩,等.结合脑功能网络评价中医药治疗克-雅病1例[J].中国医药导报,2023,20(17):182-185.

通信作者：廖梓君，主治医师；E-mail：15160415023@163.com